محققان کشف کردن که بیماری آلزایمر ممکنه در مدل های حیوانی از طریق درمانی که تعادل متابولیک مغز رو بازیابی می کنه، برگشت پذیر باشه. این مطالعه که در مجله Cell Reports Medicine منتشر شده، نشون می ده که بازگرداندن سطوح یک مولکول انرژی خاص به مغز اجازه می ده تا آسیب ها رو ترمیم کنه و عملکرد شناختی رو حتی در مراحل پیشرفته بیماری بازیابی کنه. نتایج نشون می ده که زوال شناختی مرتبط با این شرایط یک وضعیت دائمی و اجتناب ناپذیر نیست، بلکه نتیجه از دست دادن انعطاف پذیری مغزه است. این یافته ها مسیر جدیدی برای بازگشت کامل آلزایمر در آینده باز می کنند.
بیش از یک قرنه که مردم آلزایمر رو یک بیماری غیرقابل برگشت می دونن. در نتیجه، تحقیقات بیشتر روی پیشگیری یا کند کردن اون متمرکز بوده تا بهبودی. با وجود میلیاردها دلار هزینه برای دهه ها تحقیق، هیچ وقت آزمایش بالینی روی دارویی برای معکوس کردن و بهبودی از این وضعیت انجام نشده بود. این تحقیق جدید، اون باور قدیمی رو به چالش می کشه و امید به بازگشت کامل آلزایمر را زنده می کند.
این مطالعه توسط کالیانی چاوبی، محقق دانشکده پزشکی دانشگاه کیس وسترن رزرو هدایت شد. اون در کنار نویسنده ارشد، اندرو اِی. پایپر، که استاد دانشگاه کیس وسترن رزرو و مدیر مرکز داروهای سلامت مغز در مؤسسه اکتشاف هرینگتون هست، فعالیت کرد. این تیم شامل دانشمندانی از بیمارستان های دانشگاهی و مرکز پزشکی لوییز استوکس کلیولند VA هم بود.
نقش +NAD در بازگشت کامل آلزایمر
محققان روی مولکولی به نام نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید تمرکز کردن که به نام +NAD شناخته می شه. این مولکول برای انرژی سلولی و ترمیم در کل بدن ضروریه. دانشمندان مشاهده کردن که سطح +NAD با افزایش سن به طور طبیعی کاهش پیدا می کنه، اما این کاهش در افرادی که دچار بیماری های تخریب کننده عصبی هستن، خیلی شدیدتره. بدون سطح مناسب این واحد پولی متابولیک، سلول ها نمی تونن فرآیندهای لازم برای عملکرد درست و بقا رو انجام بدن.
تحقیقات قبلی پایه ای برای این روش ایجاد کرده بودن. یک مطالعه در سال 1397 در Proceedings of the National Academy of Sciences نشون داد که مکمل سازی با پیش سازهای +NAD می تونه التهاب عصبی و آسیب DNA رو در موش ها نرمال کنه. اون کار قبلی نشون داد که کمبود این مولکول در ریشه خیلی از علائم دیگه مثل تجمع پروتئین تائو و اختلال در سیناپس ها قرار داره.
در سال 1400، مطالعه دیگه ای که در همون مجله منتشر شد، نشون داد که بازیابی این تعادل انرژی می تونه پیری سلولی رو کاهش بده؛ یعنی وضعیتی که در اون سلول ها دیگه تقسیم نمی شن اما نمی میرن. این فرآیند با التهاب مزمن که در مغزهای پیر دیده می شه، مرتبطه.
علاوه بر این، یک تیم بین المللی به رهبری محققان دانشگاه اسلو اخیرا مکانیسمی رو شناسایی کردن که در اون +NAD به اصلاح خطاها در نحوه پردازش اطلاعات ژنتیکی توسط سلول های مغز کمک می کنه. اون مطالعه که در Science Advances منتشر شد، یک پروتئین خاص به نام EVA1C رو به عنوان بازیکن اصلی در کمک به مغز برای مدیریت پروتئین های آسیب دیده معرفی کرد.
با وجود این سرنخ های امیدوارکننده، خیلی از مکمل های موجود می تونن +NAD رو به سطوح فوق فیزیولوژیک برسونن. سطوح بالای این مولکول که بیشتر از حد طبیعی بدنه، در برخی مدل های حیوانی با افزایش خطر سرطان مرتبط بوده. تیم کیس وسترن رزرو می خواست راهی پیدا کنه تا تعادل رو بدون عبور از محدوده طبیعی بازیابی کنه.
اون ها از ترکیبی به نام P7C3-A20 استفاده کردن که در ابتدا در آزمایشگاه پایپر ساخته شده بود. این ترکیب یک عامل محافظ عصبی هست که به سلول ها کمک می کنه تا تعادل مناسب +NAD خودشون رو تحت شرایط استرس شدید حفظ کنن. این ماده سطح مولکول رو به حدی که غیرطبیعی باشه بالا نمی بره.
برای آزمایش پتانسیل معکوس کردن بیماری، محققان از دو مدل موش مختلف استفاده کردن. اولی که به نام 5xFAD شناخته می شه، طوری طراحی شده که پلاک های آمیلوئید سنگین و تغییرات تائو شبیه انسان رو ایجاد کنه. مدل دوم، PS19، یک جهش انسانی در پروتئین تائو داره که باعث ایجاد گره های سمی و مرگ نورون ها می شه. این مدل ها به دانشمندان اجازه می دن تا ویژگی های اصلی بیولوژیکی بیماری انسانی رو مطالعه کنن. هدف نهایی این تحقیقات دستیابی به بازگشت کامل آلزایمر در انسان است.
محققان اول تایید کردن که تعادل انرژی مغز با پیشرفت بیماری بدتر می شه. در موش های دو ماهه که هنوز علامتی نداشتن، سطح +NAD نرمال بود. تا شش ماهگی، وقتی موش ها علائم واضحی از مشکلات شناختی نشون دادن، سطح اون ها 30 درصد افت کرد. تا دوازده ماهگی، وقتی بیماری خیلی پیشرفته بود، این کمبود به 45 درصد رسید.
بخش اصلی مطالعه شامل گروهی از موش ها بود که به عنوان مرحله پیشرفته بیماری تعیین شده بودن. این حیوانات تا شش ماهگی تحت درمان قرار نگرفتن. در این زمان، اون ها قبلا آسیب های مغزی تثبیت شده و زوال شناختی قابل اندازه گیری داشتن. اون ها تزریق های روزانه درمان رو دریافت کردن تا زمانی که به سن یک سالگی رسیدن.
نتایج یک بهبودی کامل در عملکرد رو نشون داد. در تست های حافظه مثل ماز آبی موریس، که موش ها باید جای یک سکوی زیر آب رو به یاد بیارن، حیواناتی که درمان شده بودن به اندازه موش های سالم عمل کردن. یادگیری فضایی و حافظه اون ها با وجود جهش های ژنتیکی به سطح نرمال برگشت. این مشاهدات، گامی مهم در جهت امکان پذیری بازگشت کامل آلزایمر محسوب می شود.
موش ها همچنین در هماهنگی فیزیکی بهبود نشون دادن. در تست میله چرخان، که یادگیری حرکتی رو اندازه می گیره، موش های مرحله پیشرفته توانایی خودشون رو برای حفظ تعادل و موندن روی دستگاه دوباره به دست آوردن. عملکرد اون ها تا پایان دوره درمان تفاوت آماری با موش های سالم نداشت.
تغییرات بیولوژیکی داخل مغز هم به همین اندازه قابل توجه بود. این درمان سد خونی-مغزی رو ترمیم کرد، که لایه محافظ اطراف رگ های خونی مغزه. در بیماری آلزایمر، این سد اغلب دچار نشت می شه که اجازه می ده مواد مضر وارد بافت مغز بشن. تصاویر میکروسکوپ الکترونی نشون داد که درمان این شکاف ها رو بسته و سلامت سلول های پشتیبان به نام پریسیت ها رو بازیابی کرده. این نشان از پتانسیل برای بازگشت کامل آلزایمر دارد.
محققان همچنین یک نشانگر خاص به نام p-tau217 رو دنبال کردن. این شکلی از پروتئین تائو هست که الان به عنوان یک بیومارکر بالینی استاندارد در بیماران انسانی استفاده می شه. تیم متوجه شد که سطح این نشانگر در خون با درمان کاهش پیدا کرده. این یافته یک راه عینی برای تایید این موضوعه که بیماری در حال معکوس شدنه.
آیا بازگشت کامل آلزایمر در انسان نیز امکان پذیر است؟
پایپر با صحبت درباره این کشف، به اهمیت نتایج برای پزشکی آینده اشاره کرد. اون گفت: «ما از نتایجمون خیلی هیجان زده و امیدوار شدیم. بازیابی تعادل انرژی مغز باعث بهبودی پاتولوژیک و عملکردی در هر دو نوع موش مبتلا به آلزایمر پیشرفته شد.
دیدن این اثر در دو مدل حیوانی خیلی متفاوت که هر کدوم دلایل ژنتیکی متفاوتی داشتن، این ایده جدید رو تقویت می کنه که بهبودی از بیماری پیشرفته ممکنه در انسان های مبتلا به آلزایمر هم با بازیابی تعادل +NAD مغز امکان پذیر باشه، به این معنی که بازگشت کامل آلزایمر دیگر فقط یک رویا نیست.»
تیم همچنین یک آنالیز پروتئومیک انجام داد، که بررسی گسترده تمام پروتئین های مغزه. اون ها 46 پروتئین خاص رو شناسایی کردن که هم در بیماران انسانی و هم در موش های بیمار به یک شکل تغییر می کنن. این پروتئین ها در کارهایی مثل مدیریت پسماند، تاشدگی پروتئین و عملکرد میتوکندری نقش دارن. درمان با موفقیت سطح این پروتئین ها رو به حالت سالم برگردوند.
برای اینکه مطمئن بشن یافته های مربوط به موش ها به انسان هم ربط داره، دانشمندان گروه خاصی از افراد رو مطالعه کردن. این افراد به عنوان «غیردمانس با آسیب شناسی عصبی آلزایمر» شناخته می شن. مغز اون ها پر از پلاک های آمیلوئیده، اما در تمام طول عمرشون از نظر شناختی سالم موندن. محققان دریافتن که این افرادِ مقاوم، به طور طبیعی سطوح بالاتری از آنزیم های تولیدکننده +NAD داشتن.
این داده های انسانی نشون می ده که مغز اگه تعادل انرژیش حفظ بشه، توانایی ذاتی برای مقاومت در برابر آسیب داره. به نظر می رسه این درمان از این مقاومت طبیعی تقلید می کنه. پایپر توضیح داد: «مغز آسیب دیده می تونه تحت شرایط خاصی خودش رو ترمیم کنه و عملکردش رو دوباره به دست بیاره.» اون تاکید کرد که پیام اصلی این کار، پیام امیدواریه. این یافته ها زمینه را برای بازگشت کامل آلزایمر فراهم می کند.
این مطالعه همچنین شامل تست هایی روی سلول های اندوتلیال ریزعروق مغز انسان بود. این ها همون سلول هایی هستن که سد خونی-مغزی رو در انسان می سازن. وقتی این سلول ها در آزمایشگاه در معرض استرس اکسیداتیو قرار گرفتن، درمان از اون ها در برابر آسیب محافظت کرد. این کار به میتوکندری هاشون کمک کرد تا به تولید انرژی ادامه بدن و از آسیب سلولی و مرگ سلول ها جلوگیری کرد.
اگرچه نتایج امیدوارکننده ست، اما محدودیت هایی هم در مطالعه وجود داره. محققان به مدل های ژنتیکی موش تکیه کردن که نشان دهنده شکل های نادر و ارثی بیماری هستن. بیشتر مردم از نوع پراکنده این بیماری رنج می برن که ممکنه دلایل متنوع تری داشته باشه. علاوه بر این، نمونه های مغز انسانی که برای مقایسه استفاده شده، مربوط به یک لحظه خاص هستن که تعیین رابطه علت و معلولی دقیق رو سخت می کنه.
تحقیقات آینده روی انتقال این روش به آزمایش های بالینی انسانی تمرکز خواهد داشت. دانشمندان می خوان ببینن آیا اثربخشی دیده شده در موش ها به بیماران انسانی هم منتقل می شه یا نه. اون ها همچنین امیدوارن شناسایی کنن که کدوم جنبه های خاص از تعادل انرژی مغز برای شروع فرآیند بهبودی مهم ترین هستن. هدف بلندمدت، بررسی اثربخشی این رویکرد برای بازگشت کامل آلزایمر در بیماران انسانی است.
این فناوری در حال حاضر توسط شرکتی به نام گلنگری برین هلث (Glengary Brain Health) در حال تجاری سازیه. هدف اینه که درمانی ساخته بشه که روزی بتونه برای بیمارانی که قبلا علائم زوال شناختی رو نشون دادن استفاده بشه. همون طور که چاوبی اشاره کرد: «ما از طریق مطالعهمون، یک راه مبتنی بر دارو رو برای بازگشت کامل آلزایمر در مدل های حیوانی نشان دادیم و همچنین پروتئین های کاندیدی رو در مغز آلزایمری انسان شناسایی کردیم که ممکنه با توانایی معکوس کردن آلزایمر مرتبط باشن.»
این مطالعه با عنوان «معکوس کردن فارماکولوژیک بیماری آلزایمر پیشرفته در موش ها و شناسایی گره های درمانی بالقوه در مغز انسان»، توسط کالیانی چاوبی، ادوین وازکز-روسا، سونیل جامونا تریپاتی، مین-کیو شین، یانگمین یو، ماتاشا دار، سووارنا چاکرابورتی، مای یاماکاوا، شین مینگ وانگ، پریتی اس. سرید هاران، امیکو میلر، زیا بود، سوفیا جی. کورلا، سارا بارکر، سالواتوره جی. کارادونا، یئوجونگ کوه، کاترین فرانکی، کورال جی. سینترون-پرز، سوفیا رز، هوا فانگ، آدریان اِی. سینترون-پرز، تیلور تامکو، شیونگ وی ژو، هیساشی فوجیوکا، تامار گفن، مارگارت ای. فلاناگان، نوئل اس. ویلیامز، بریجید ام. ویلسون، لارنس چن، لیجون دو، فیکسیانگ چنگ، جسیکا ای. رکساک، جونگ-آ وو، دیوید ای. کانگ، بیندو دی. پاول و اندرو اِی. پایپر تالیف شده است.
تحولات اخیر در زمینه نوروساینس و بیوشیمی، دیدگاه سنتی نسبت به بیماری های تخریب کننده عصب را تغییر داده است. با تمرکز بر مکانیسم های بازسازی سلولی و مدیریت انرژی در سطح مولکولی، اکنون بیش از هر زمان دیگری به درمان های موثر نزدیک هستیم. تلاش های مستمر محققان برای درک بهتر این فرآیندها می تواند زندگی میلیون ها انسان را متحول کرده و فصلی نو در پزشکی بازگشتی رقم بزند.
