تحقیقات جدید نشان می دهند که استفاده از داروهای ضدالتهابی می تواند یک روش شخصی سازی شده و موثر برای درمان افسردگی التهابی در بیمارانی با سطح بالای نشانگرهای ایمنی باشد.
تحقیقاتی که در مجله روان پزشکی آمریکا منتشر شده نشون می ده که درمان های ضدالتهابی ممکنه یه روش مؤثر برای درمان افسردگی باشن، اما فقط برای کسایی که سیستم ایمنی شون بیش از حد فعاله. این مطالعه نشون داده وقتی بیمارها بر اساس سطح بالای نشانگرهای التهابی انتخاب می شن، این داروها هم علائم عمومی افسردگی و هم ناتوانی در لذت بردن رو کاهش می دن. این تفاوت کمک می کنه بفهمیم چرا آزمایش های بالینی قبلی که وضعیت التهاب رو در نظر نمی گرفتن، معمولا نتایج ضد و نقیضی داشتن و نیاز به رویکردهای دقیق تر در درمان افسردگی التهابی را برجسته می سازد.
افسردگی یکی از دلایل اصلی ناتوانی در کل دنیاست. درمان های فعلی، مثل مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین، روی همه بیمارها جواب نمی دن. تقریبا یک سوم افراد حتی بعد از امتحان کردن چندین داروی ضد افسردگی استاندارد، به بهبودی کامل نمی رسن. این فاصله در اثربخشی درمان باعث شده دانشمندها سراغ سیستم های بیولوژیکی دیگه برن که ممکنه در اختلالات خلقی نقش داشته باشن. در طول دو دهه گذشته، تحقیقات بیشتر و بیشتر به سمت سیستم ایمنی بدن اشاره کردن.
شواهد نشون می ده که اقلیت قابل توجهی از افراد مبتلا به افسردگی، دچار التهاب مزمن و خفیف هستن. این وضعیت معمولا به اسم «افسردگی التهابی» شناخته می شه. در این موارد، سیستم ایمنی طوری رفتار می کنه که انگار بدن داره با یه عفونت می جنگه یا یه زخم رو ترمیم می کنه. جالب است بدانید که مشابه این واکنش های ایمنی، در مطالعات مربوط به تغییرات مغزی پس از بهبودی کرونا و اثرات پایداری آن نیز مشاهده شده است. این فعال سازی سیستم ایمنی باعث آزاد شدن پروتئین هایی به اسم سیتوکین می شه که می تونن با مغز تعامل داشته باشن و علائمی مثل خستگی و خلق پایین رو ایجاد کنن.
اهمیت تشخیص و درمان افسردگی التهابی
آزمایش های بالینی قبلی سعی کردن افسردگی رو با داروهای ضدالتهابی درمان کنن، اما نتایج اون مطالعات ضد و نقیض بود. بعضی از آزمایش ها فوایدی رو نشون دادن، در حالی که بقیه در مقایسه با پلاسیبو (دارونما) هیچ اثری نداشتن. نویسنده های مطالعه فعلی فرضیه شون این بود که این نتایجِ متفاوت، به خاطر نبودِ دقت در انتخاب بیمارهاست.
نایوش مک گیولابهوی، نویسنده مطالعه و روان شناس در برنامه تحقیقات بالینی افسردگی در بیمارستان عمومی ماساچوست و استادیار دانشکده پزشکی هاروارد، گفت: «یکی از چالش های بزرگی که موقع درمان افسردگی باهاش روبرو هستیم اینه که پزشک ها تمایل دارن از یه رویکرد یکسان برای همه استفاده کنن، با وجود اینکه حدس می زنیم دلایل بیولوژیکی، روانی و محیطی متفاوتی برای افسردگی وجود داره.»
«شواهد قوی وجود داره که نشون می ده بعضی از افراد افسرده دچار التهاب مزمن هستن و این افراد کمتر به درمان های ضد افسردگی معمولی پاسخ می دن. ما می خواستیم تست کنیم که آیا درمان های ضدالتهابی برای افراد افسرده ای که التهاب مزمن دارن جواب می ده یا نه.»
«البته، استفاده از ضدالتهاب ها به عنوان درمان برای بیشتر افراد افسرده که هیچ تغییری در عملکرد ایمنی ندارن، خیلی منطقی نیست. امید ما اینه که به زودی بتونیم به وعده رویکرد “پزشکی دقیق” عمل کنیم و درمان مناسب رو برای فرد مناسب پیدا کنیم. برای درمان افسردگی التهابی، این می تونه به معنای توسعه درمان هایی باشه که عملکرد سیستم ایمنیِ نامنظم رو هدف قرار می دن؛ چیزی که ما فعالانه داریم روش کار می کنیم.»
رویکردهای نوین در درمان افسردگی التهابی: از تشخیص تا راه حل
برای آزمایش این فرضیه، تیم تحقیقاتی یه مرور سیستماتیک و متاآنالیز انجام دادن. این روش به دانشمندها اجازه می ده تا داده های چندین مطالعه مستقل رو با هم ترکیب کنن تا قدرت آماری بالا بره. اونا پایگاه های داده پزشکی معتبر مثل MEDLINE، Embase و PsycINFO رو برای پیدا کردن آزمایش های کنترل شده تصادفی که تا بهمن 1403 انجام شده بود، جستجو کردن. تمرکز این جستجو روی مطالعاتی بود که درمان های ضدالتهابی دارویی رو با پلاسیبو در بزرگسالان مبتلا به افسردگی مقایسه کرده بودن.
محقق ها معیارهای ورود سخت گیرانه ای رو برای اطمینان از اعتبار یافته هاشون در نظر گرفتن. اونا فقط آزمایش هایی رو وارد کردن که شدت علائم افسردگی یا «آنـهدونیا» (لذت نَبُردی) رو ارزیابی کرده بودن. آنهدونیا یکی از علائم اصلی افسردگیه که به صورت کاهش توانایی در تجربه لذت تعریف می شه.
از همه مهم تر، این تحلیل فقط به آزمایش هایی محدود شد که یا افرادی با فنوتیپ التهابی رو جذب کرده بودن، یا داده هایی رو ارائه می دادن که اجازه می داد تحلیل زیرگروهی روی این بیمارها انجام بشه. محقق ها فنوتیپ التهابی رو به عنوان داشتن سطح پروتئین واکنش گر C (CRP) مساوی یا بالاتر از 2 میلی گرم در لیتر تعریف کردن. این پروتئین ماده ای هست که توسط کبد در پاسخ به التهاب تولید می شه.
فرآیند مرور، 11 آزمایش کنترل شده تصادفی رو شناسایی کرد که معیارهای خاص مربوط به التهاب بالا رو داشتن. این مطالعات در مجموع شامل 321 شرکت کننده بود. درمان های استفاده شده در این آزمایش ها متفاوت بود و شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی مثل سلکوکسیب، و مهارکننده های سیتوکین مثل اینفلیسیماب و مینوسیکلین می شد. بعضی از مطالعات از این داروها به عنوان درمان مستقل استفاده کرده بودن، در حالی که بقیه اونا رو در کنار داروهای ضد افسردگی استاندارد به کار بردن.
دو بازبین به طور مستقل داده ها رو از مطالعات انتخاب شده استخراج کردن تا خطاها به حداقل برسه. اونا به تغییرات در امتیازات علائم از ابتدای آزمایش تا انتها نگاه کردن. همچنین پیامدهای ثانویه مثل نرخ بهبودی و داده های ایمنی رو بررسی کردن. محقق ها از مدل های آماری برای محاسبه میانگین اثر درمان ها در آزمایش های مختلف استفاده کردن.
تجزیه و تحلیل ها نشون داد که درمان های ضدالتهابی در مقایسه با پلاسیبو، باعث کاهش شدت علائم افسردگی شدن. میزان این اثر در حد متوسط بود. این یافته از این ایده حمایت می کنه که سرکوب فعال سازی سیستم ایمنی می تونه علائم خلقی رو در زیرگروه خاصی از بیمارها با التهاب بالا تسکین بده. داده ها نشون می دن که در نظر نگرفتن وضعیت التهابی در تحقیقات قبلی، احتمالا فواید بالقوه این داروها رو مخفی کرده بود.
علاوه بر علائم عمومی افسردگی، محقق ها متوجه کاهش در میزان آنهدونیا هم شدن. اثر درمان روی آنهدونیا کمی قوی تر و یکنواخت تر از اثر روی نمرات کلی افسردگی بود. این یافته مهمیه چون درمان آنهدونیا معمولا با داروهای ضد افسردگی معمولی سخته. ارتباط بین التهاب و آنهدونیا توسط تحقیقات قبلی هم حمایت می شه که نشون دادن سیگنال های ایمنی می تونن مدار پاداش مغز رو مختل کنن.
مک گیولابهوی به سای پست گفت: «تنوع زیادی در ارتباط بین درمان های ضدالتهابی و تغییر در شدت علائم افسردگی وجود داشت. با توجه به اینکه تظاهرات افسردگی چقدر ناهمگون هست و چقدر در قدرت درمان های استفاده شده تفاوت وجود داشت، این موضوع احتمالا تعجب آور نیست. با این حال، این نشون می ده که باید با احتیاط با این نتایج برخورد کنیم و اونا رو نیازمند تکرار و تایید در آزمایش های کنترل شده تصادفی در مقیاس بزرگ بدونیم.»
«جالب اینجاست که سیگنال برای آنهدونیا قوی تر و یکنواخت تر بود. شواهد بسیار متقاعدکننده ای وجود داره که نشون می ده التهاب ممکنه به طور خاص با علائم مربوط به انرژی در افسردگی، مثل آنهدونیا، مرتبط باشه. اما تعداد مطالعاتی که آنهدونیا رو اندازه گیری کردن خیلی کم بود، بنابراین باز هم به کارهای تاییدی بیشتری نیاز هست.»
محقق ها همچنین ایمنی این مداخلات رو ارزیابی کردن. تحلیل ها هیچ تفاوت معناداری در بروز عوارض جانبی جدی بین شرکت کننده هایی که داروهای ضدالتهابی دریافت می کردن و کسایی که پلاسیبو می گرفتن، نشون نداد. این موضوع نشون می ده که در چارچوب این آزمایش های کوتاه مدت، درمان ها به طور کلی ایمن بودن. مدت زمان درمان در مطالعات بررسی شده بین 2 هفته تا 12 هفته متغیر بود.
با وجود کاهش در شدت علائم، محقق ها افزایش آماری معناداری در نرخ “پاسخ به درمان” یا “بهبودی کامل” پیدا نکردن. پاسخ به درمان معمولا به عنوان کاهش 50 درصدی علائم تعریف می شه، در حالی که بهبودی کامل به نبودِ تقریبا کامل علائم اشاره داره. بیمارانی که داروهای ضدالتهابی مصرف می کردن بهبود نشون دادن، اما داده ها به طور قطعی نشون نداد که اونا نسبت به گروه پلاسیبو، شانس بیشتری برای رسیدن به این مرزهای بالینی خاص داشتن.
این یافته ها پیامدهایی برای توسعه پزشکی دقیق در روان پزشکی داره. نتایج نشون می ده که پروتئین واکنش گر C (CRP) می تونه به عنوان یه نشانگر زیستی (بیومارکر) مفید عمل کنه. پزشک ها بالقوه می تونن این پروتئین رو اندازه گیری کنن تا بیمارایی رو که ممکنه از درمان های ضدالتهابی سود ببرن، شناسایی کنن. این موضوع با جنبش رو به رشدی که می خواد از رویکرد “یکسان برای همه” در درمان بیماری های روانی فاصله بگیره، همسو هست. درمان افسردگی التهابی به کمک این نشانگرها می تواند دقیق تر و مؤثرتر باشد.
با این حال، حجم کل نمونه که 321 شرکت کننده بود، برای یه متاآنالیز نسبتا کوچیکه. این موضوع قطعیت نتایج رو محدود می کنه و باعث ایجاد فواصل اطمینان وسیع می شه. حجم کم نمونه به این معنی بود که محقق ها قدرت محدودی برای تشخیص تفاوت ها بر اساس ویژگی های دموگرافیک مثل سن یا جنسیت داشتن.
یه محدودیت دیگه، ناهمگونی مطالعات وارد شده بود. آزمایش ها از انواع مختلف داروها با مکانیسم های اثر متفاوت استفاده کرده بودن. بعضی داروها سیتوکین های خاصی رو هدف قرار می دان، در حالی که بقیه اثرات ضدالتهابی گسترده تری داشتن. دوزها و مدت زمان درمان هم تفاوت های قابل توجهی داشت. هنوز مشخص نیست که کدوم عامل ضدالتهابی خاص برای درمان افسردگی از همه مؤثرتره.
محقق ها همچنین اشاره کردن که CRP یه نشانگر غیر اختصاصیه. در حالی که وجود التهاب رو نشون می ده، علت اون رو فاش نمی کنه. بالا بودن سطح اون می تونه ناشی از عوامل زیادی از جمله عفونت، آسیب بافتی یا چاقی باشه. ممکنه نشانگرهای زیستی اختصاصی تر بتونن بیمارایی رو که به احتمال زیاد به درمان های هدفمند ایمنی پاسخ می دن، بهتر شناسایی کنن.
مک گیولابهوی توضیح داد: «ما پیشرفت زیادی در درک بهتر علل و تظاهرات افسردگی التهابی و همچنین راهکارهای مؤثر برای درمان افسردگی التهابی داشتیم، اما هنوز در مراحل اولیه این فرآیند هستیم. سیستم ایمنی ارتباط خیلی نزدیکی با مسیرهای متابولیک و مرتبط با استرس داره، که این موضوع تشخیص مسیرهای علی رو سخت می کنه.»
«ما همچنین در مراحل اولیه درک این هستیم که بهترین راه برای درمان افسردگی التهابی چیه و فاقد آزمایش های بالینی قطعی هستیم که نشون بدن درمان های ضدالتهابی خاص با دوز خاص و برای مدت زمان خاص در یه جمعیت خاص جواب میده. خلاصه اینکه داریم پیشرفت می کنیم، اما هنوز کارهای زیادی برای انجام دادن باقی مونده تا درمان افسردگی التهابی به یک رویکرد استاندارد تبدیل شود!»
تحقیقات آینده برای تکرار این یافته ها در آزمایش های بزرگتر و با قدرت آماری بالا ضروریه. محقق ها روی نیاز به مطالعاتی تاکید دارن که بیمارها رو دقیقا بر اساس وضعیت التهابی شون جذب کنن. کارهای آینده همچنین باید ایمنی طولانی مدت استفاده از داروهای ضدالتهابی برای افسردگی رو بررسی کنن. افسردگی معمولا یه وضعیت مزمنه و استفاده طولانی مدت از بعضی داروهای ضدالتهابی خطراتی برای سلامتی داره.
محقق ها همچنین پیشنهاد می کنن که آزمایش های آینده باید معیارهای بهتری برای سنجش آنهدونیا داشته باشن. بیشتر مطالعات فعلی از پرسشنامه هایی استفاده می کنن که روی لذت بردن از تجربه ها تمرکز دارن. اونا اغلب جنبه های انگیزشی آنهدونیا، مثل انگیزه برای دنبال کردن فعالیت های پاداش دهنده رو نادیده می گیرن. درک اینکه التهاب چطور روی جنبه های مختلف پردازش پاداش اثر می ذاره، می تونه به اصلاح استراتژی های درمانی کمک کنه.
مک گیولابهوی گفت: «در نهایت، ما می خوایم این یافته ها به درمان های بهتر در کلینیک تبدیل بشن. ما نشون دادیم که درمان های ضدالتهابی می تونن شدت علائم افسردگی و آنهدونیا رو در افراد افسرده با سطوح بالای التهاب کاهش بدن؛ با این حال، این مرور نشون داد که بیشتر کارها تا به امروز در آزمایش های بالینی کوچک انجام شده و بنابراین، این یافته ها نیاز به تکرار و تایید در آزمایش های کنترل شده تصادفی در مقیاس بزرگ دارن – اون مطالعات هنوز باید انجام بشن.»
«فراتر از اون، ما نیاز به توسعه استراتژی های درمانی ضدالتهابی مؤثر داریم و این مستلزم درک دقیق تر مکانیسم های خاصیه که باعث افسردگی التهابی می شن تا بشه اونا رو از طریق درمان ها هدف قرار داد. بسیاری از داروهایی که ما در مطالعه مون بررسی کردیم، اثرات گسترده ای روی عملکرد ایمنی دارن و با خطرات قابل توجهی در استفاده طولانی مدت همراه هستن، که باعث می شه برای درمان افسردگی که معمولا در اوایل زندگی رخ می ده، چندان مناسب نباشن.»
مک گیولابهوی در پایان اضافه کرد: «وقتی مکانیسم مبتنی بر ایمنی رو درک کنیم، می تونیم دارویی رو شناسایی کنیم که مشکل زمینه ای رو هدف قرار بده. در نهایت، امید اینه که بتونیم مجموعه ای از درمان های ضدالتهابی – داروها، ترکیبات طبیعی، مداخلات سبک زندگی – رو توسعه بدیم که بشه ازشون برای درمان افسردگی التهابی استفاده کرد.»
این مطالعه نشان داد که پیوند عمیقی بین سیستم ایمنی و سلامت روان وجود دارد. با استفاده از رویکردهای نوین و شناسایی بیومارکرهایی مثل CRP، می توان گام بزرگی در جهت بهبود کیفیت زندگی بیمارانی برداشت که به درمان های سنتی پاسخ نمی دهند و مسیری روشن تر برای مدیریت اختلالات خلقی از طریق تنظیم پاسخ های التهابی بدن فراهم کرد.
این مطالعه نقطه عطفی در تحقیقات مربوط به درمان افسردگی التهابی محسوب می شود. مطالعه «اثر درمان ضدالتهابی بر شدت علائم افسردگی و آنهدونیا در افراد افسرده با التهاب بالا: مرور سیستماتیک و متاآنالیز آزمایش های کنترل شده تصادفی»، توسط نایوش مک گیولابهوی، آنه لیز ای. مدیسون، ملیس لیدستون، اما لونوئل کوانگ، اندرو اچ. میلر و ریچارد تی. لیو نوشته شده است.
Targeting the immune system may help treat a specific subtype of depression
