تفاوت جنسیتی در آلزایمر و نقش پروتئین ها در توقف رشد سلول ها؛ چرا زنان آلزایمر میگیرند ؟

یافته های علمی جدید نشان می دهند که فعال شدن غیرطبیعی پروتئین های خاصی در مغز زنان مانع از رشد سلول های عصبی جدید می شود و این موضوع به خوبی توضیح می دهد که چرا زنان آلزایمر میگیرند.

تحقیقات اخیر یک مکانیسم بیولوژیکی خاص رو شناسایی کرده که ممکنه توضیح بده چرا زنان آلزایمر میگیرند و در بازسازی سلول های مغزی مرتبط با بیماری آلزایمر، دچار آسیب های شدیدتری می شن. یافته ها که در مجله Biology of Sex Differences منتشر شده، نشون می ده که یک خانواده از پروتئین های سیگنال دهنده در مغز زنان بیش از حد فعال می شن و مانع رشد نورون های جدید می شن. این مطالعه نشون می ده که مسدود کردن این پروتئین ها می تونه یک استراتژی بالقوه برای بازیابی عملکرد مغز در بیماران باشه.

بیماری آلزایمر بخش قابل توجهی از جمعیت سالمند رو تحت تاثیر قرار می ده. تنها در ایالات متحده، شیوع این بیماری از مرز 7 میلیون نفر گذشته. یک تفاوت واضح توی این آمار وجود داره؛ تقریبا دو سوم جمعیت مبتلا رو زنان تشکیل می دن. این تفاوت حتی با در نظر گرفتن این واقعیت که زنان به طور کلی بیشتر از مردان عمر می کنن، باز هم وجود داره و سوال ایجاد می کند که چرا زنان آلزایمر میگیرند.

محرک های بیولوژیکی؛ چرا زنان آلزایمر میگیرند؟

محرک های بیولوژیکی پشت این حساسیت تا حد زیادی ناشناخته باقی مونده. محققان علاوه بر بررسی نقش میتوکندری در آسیب سلولی ناشی از استرس و تنهایی، دارن تلاش می کنن بفهمن چطور فرآیندهای بیولوژیکی خاصِ هر جنسیت با آسیب شناسی این بیماری تعامل دارن.

یکی از حوزه های اصلی مورد علاقه، هیپوکامپ هست. این ناحیه از مغز برای یادگیری و حافظه ضروریه. همچنین یکی از معدود مناطقی هست که مغز بزرگسال می تونه در اون نورون های جدید تولید کنه. این فرآیند به عنوان نوروژنز (عصب زایی) شناخته می شه. در بیماران مبتلا به آلزایمر، این توانایی بازسازی به شدت مختل می شه. عدم جایگزینی یا ترمیم اتصالات عصبی باعث کاهش توانایی های شناختی می شه.

تحقیقات قبلی به گروهی از مولکول های سیگنال دهنده به نام «پروتئین های شکل دهنده استخوان» یا BMPها اشاره کردن. این پروتئین ها در مراحل اولیه رشد برای شکل گیری ساختار بدن حیاتی هستن.

با این حال، در مغزهای مسن یا در شرایط بیماری، حضور اون ها می تونه مضر باشه. سطوح بالای برخی از BMPها در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر مشاهده شده. به نظر می رسه این سطوح بالا با توقف تولید سلول های مغزی جدید مرتبطه.

نقش BMPها در اینکه چرا زنان آلزایمر میگیرند

یک تیم تحقیقاتی از دانشگاه واسدا و مرکز علوم مغز RIKEN در ژاپن سعی کردن بفهمن که آیا این پروتئین ها در تفاوت های جنسیتی مشاهده شده در این بیماری نقشی دارن یا نه. این مطالعه توسط «شینگیو سو»، دانشجوی دکتری دانشگاه واسدا، تحت نظارت دکتر «توشیو اوشیما» هدایت شد.

این تیم فرض کردن که سیگنال دهی BMP ممکنه در مردان و زنان به طور متفاوتی عمل کنه. اون ها همچنین به دنبال این بودن که بفهمن آیا این تفاوت ها مستقیما روی توانایی بازسازی مغز تاثیر می ذاره یا نه.

برای بررسی این موضوع، محققان از یک مدل موش خاص برای بیماری آلزایمر به نام APPNL-G-F استفاده کردن. بسیاری از مدل های موش سنتی بر بیان بیش از حد مصنوعیِ پروتئین پیش ساز آمیلوئید تکیه دارن. این کار گاهی اوقات می تونه منجر به نتایج فیزیولوژیکی کاذبی بشه که به عنوان متغیرهای مخدوش کننده عمل می کنن.

مدل APPNL-G-F یک مدل «knock-in» هست. این یعنی موش ها توالی های آمیلوئید بتا انسانی رو در سطوح فیزیولوژیکی بیان می کنن. این رویکرد انعکاس دقیق تری از نحوه پیشرفت آسیب شناسی در یک بستر بیولوژیکی طبیعی ارائه می ده.

محققان هیپوکامپ این موش ها رو در سن شش ماهگی مورد تجزیه و تحلیل قرار دادن. اون ها سطح مولکول های مختلف BMP رو اندازه گیری کردن. اون ها این سطوح رو با مقادیر موجود در موش های سالم و هم سن مقایسه کردن. این تجزیه و تحلیل روی بیان ژن متمرکز بود تا ببینن کدوم BMPها با شدت بیشتری تولید می شن.

نتایج تفاوت واضحی رو بین دو جنس نشون داد. موش های ماده مدل آلزایمر، سطوح بیان بالاتری از اعضای خانواده BMP، به ویژه BMP4، BMP6 و BMP7 رو نشون دادن. در حالی که موش های نر هم نسبت به گروه کنترلِ سالم افزایش هایی رو نشون دادن، اما این افزایش در ماده ها بسیار بارزتر بود. این تفاوت های جنسیتی بین موش ها می تواند سرنخی برای درک این باشد که چرا زنان آلزایمر میگیرند.

به طور همزمان، تیم تحقیقاتی میزان نوروژنز رو بررسی کردن. اون ها به دنبال نشانگرهای خاصی گشتن که نشون دهنده تقسیم و رشد سلول هاست. یکی از این نشانگرها پروتئینی به نام PCNA هست که در طول همانندسازی در هسته سلول ظاهر می شه.

نشانگر دیگه «دبل کورتین» یا DCX هست که به شناسایی نورون های نابالغ کمک می کنه. موش های ماده در مقایسه با نرها کاهش قابل توجهی در این نشانگرها نشون دادن. این موضوع نشون می داد که فرآیند تولید نورون های جدید در مغز ماده ها با شدت بیشتری سرکوب شده بود.

همبستگی قوی بود. موش هایی که بالاترین سطح BMP رو داشتن، کمترین میزان رشد نورون های جدید رو نشون دادن. این موضوع نشان دهنده پیوند مستقیم بین این دو پدیده بود. محققان این فرضیه رو مطرح کردن که سیگنال دهی بیش از حد فعالِ BMP مثل یک ترمز برای سلول های بنیادی عصبی عمل می کنه. این کار مانع از تکثیر و تبدیل اون ها به نورون های فعال می شد.

برای تایید این رابطه علی و معلولی، تیم یک آزمایش «نجات» انجام دادن. اون ها موش های ماده مدل آلزایمر رو با دارویی به نام LDN193189 درمان کردن. این ترکیب به عنوان مهارکننده مسیر سیگنال دهی BMP شناخته می شه. موش ها به مدت سه هفته تزریق روزانه این مهارکننده رو دریافت کردن. پس از درمان، محققان دوباره بافت مغز رو بررسی کردن.

مهار سیگنال دهی BMP نتیجه مثبتی داشت. تعداد سلول های بنیادی در حال تقسیم در هیپوکامپ افزایش یافت. سطح نوروژنز در موش های ماده درمان شده به سطوحی مشابه موش های سالم و معمولی بازگشت. این موضوع نشون داد که سرکوب نوروژنز بازگشت پذیره. همچنین تایید کرد که سیگنال دهی BMP محرک اصلی این اختلال در موش های ماده بود. این یافته ها به روشن شدن این سوال که چرا زنان آلزایمر میگیرند، کمک شایانی می کند.

محققان همچنین بررسی کردن که چرا ممکنه این تفاوت ها وجود داشته باشه. اون ها توجه خودشون رو به استروژن معطوف کردن. استروژن اصلی ترین هورمون جنسی زنانه است. برای مطالعه اثرات اون، از یک رده سلول عصبی موش به نام Neuro2a استفاده کردن. این سلول ها برای آزمایش های آزمایشگاهی مفید هستن چون گیرنده های استروژن دارن.

این تیم سلول ها رو در معرض استرادیول قرار دادن. این یک فرم قوی از استروژن هست. اون ها بعد تغییرات حاصل در بیان ژن رو اندازه گیری کردن. این تحریک باعث افزایش واضحی در سطح BMP6 شد. همچنین سطح یک فاکتور رونویسی به نام TFAP2B رو که بیان BMP رو تنظیم می کنه، افزایش داد.

این یافته یک تصویر بیولوژیکی پیچیده رو نشون می ده. استروژن معمولا محافظ مغز (نوروپروتکتیو) در نظر گرفته می شه. در بسیاری از موارد، از سلامت و بقای نورون ها حمایت می کنه. با این حال، این مطالعه نشون می ده که در زمینه خاصِ آسیب شناسی آلزایمر، سیگنال دهی استروژن ممکنه باعث افزایش تولید BMPها بشه. این افزایش متعاقبا مانع از تولید نورون های جدید می شه. این پیچیدگی ها نشان می دهند که چرا زنان آلزایمر میگیرند.

این تیم همچنین آزمایش جداگانه ای انجام دادن تا ببینن آیا آسیب حاد هم نتایج مشابهِ وابسته به جنسیت ایجاد می کنه یا نه. اون ها پپتیدهای آمیلوئید بتا رو مستقیما به مغز موش های معمولی تزریق کردن. این کار باعث آسیب فوری و افزایش سطح BMP شد.

اما در این مدل حاد، تفاوتی بین نرها و ماده ها وجود نداشت. هر دو جنس به یک اندازه دچار اختلال شدن. این موضوع نشون می ده که تفاوت های جنسیتی مشاهده شده در مدل ژنتیکی، احتمالا ناشی از فرآیندهای فیزیولوژیکی طولانی مدت و مزمنِ مرتبط با هورمون هاست.

البته محدودیت هایی هم برای این یافته ها وجود داره. این مطالعه روی موش ها انجام شده. با وجود پیشرفته بودن مدل ژنتیکی، بیولوژی انسان رو به طور کامل بازسازی نمی کنه. تعامل بین استروژن و BMPها احتمالا پیچیده ست. در انسان ها، آلزایمر در زنان یائسه که سطح استروژن کمتری دارن شایع تره. محققان پیشنهاد می کنن که احتمالا اختلال در مسیرهای سیگنال دهی استروژن، به جای خودِ سطح هورمون، نقش داره. این محدودیت ها نیاز به تحقیقات بیشتری برای درک کامل اینکه چرا زنان آلزایمر میگیرند، تاکید می کند.

علاوه بر این، محققان تکثیر سلولی رو با استفاده از نشانگرهای خاص اندازه گیری کردن. در حالی که این موضوع نشون دهنده تقسیم سلول هاست، اما بقای طولانی مدت این نورون های جدید رو به طور کامل ردیابی نمی کنه.

تحقیقات آینده باید تعیین کنن که آیا این سلول های جدید بالغ می شن و برای بهبود حافظه با شبکه مغزی ادغام می شن یا نه. این تیم همچنین خاطرنشان کردن که اگرچه نوروژنز بهبود یافته، اما در این مطالعه خاص، تاثیر اون رو روی پلاک های آمیلوئید یا سایر نشانگرهای بیماری اندازه گیری نکردن.

این مطالعه راه های جدیدی رو برای توسعه درمان ها باز می کنه. درمان های فعلی آلزایمر اغلب روی حذف پلاک های آمیلوئید تمرکز دارن. این تحقیق بر پتانسیل هدف قرار دادن ظرفیت بازسازی مغز تاکید می کنه.

داروهایی که سیگنال دهی BMP رو تنظیم می کنن، بالقوه می تونن به عنوان یک درمان مکمل عمل کنن. چنین رویکردی با هدف حفظ توانایی مغز برای ترمیم خودش، حتی با پیشرفت بیماری، انجام می شه.

این کار بر اهمیت در نظر گرفتن جنسیت به عنوان یک متغیر بیولوژیکی در تحقیقات پزشکی تاکید می کنه. مکانیسم های بیماری می تونن به طور اساسی بین نر و ماده متفاوت باشن. درک این تفاوت ها برای توسعه درمان های مؤثر برای همه بیماران ضروریه. این درک می تواند به پاسخ سوال چرا زنان آلزایمر میگیرند، کمک کند.

سو می گه: «مطالعه ما بینش های جدیدی در مورد نقش فعال سازی سیگنال دهی BMP در اختلال نوروژنز در آلزایمر ارائه می ده که تحقیقات کاربردی آینده رو هدایت می کنه. در نهایت، این دانش می تونه منجر به توسعه استراتژی های مداخله ای جدید بشه و بار بالینی و مراقبتی مرتبط با آلزایمر رو کاهش بده.»

مطالعه ای با عنوان «افزایش بیان سیگنال دهی پروتئین شکل دهنده استخوان مرتبط با جنسیت، نوروژنز بزرگسالان را در موش های مدل بیماری آلزایمر APPNL-G-F مهار می کند»، توسط شینگیو سو، رینا تاکایاناگی، هیروکی مائدا، تاکائومی سی. سیدو و توشیو اوشیما نوشته شده است.

شناخت تفاوت های بیولوژیکی در فرآیندهای سلولی گام مهمی برای ابداع روش های درمانی موثرتر است. با تمرکز بر تقویت توانایی های بازسازی طبیعی مغز و کنترل پروتئین هایی که مانع از رشد نورون ها می شوند، می توان امیدوار بود که کیفیت زندگی بیماران مبتلا به آلزایمر در آینده بهبود چشمگیری یابد و راهکارهای درمانی دقیق تری بر اساس جنسیت توسعه یابد.

Sex differences in Alzheimer’s linked to protein that blocks brain cell growth