این مطالعه علمی با بررسی سلول های ایمنی در مایع مغزی-نخاعی، نقش مستقیم واکنش های دفاعی به عفونت های ویروسی را در تخریب بافت های عصبی نشان داده و ابعاد تازه ای از علت ام اس و ویروس ابشتین بار را روشن می کند.
تحقیقات جدید شواهد تازه ای درباره نقش عفونت ویروسی در پیشرفت بیماری ام اس (مالتیپل اسکلروزیس) پیدا کرده. دانشمندان با بررسی سلول های ایمنی استخراج شده از مایع مغزی-نخاعی بیماران، گروه خاصی از سلول های تی «کشنده» رو شناسایی کردن که به نظر می رسه هدفشون ویروس «اپشتین-بار» هست. این یافته ها نشون میدن که واکنش سیستم ایمنی به این ویروس شایع، ممکنه عامل تخریب سیستم عصبی در این بیماری باشه. در این زمینه، درک علت ام اس و ویروس ابشتین بار بسیار حیاتی است. این مطالعه در مجله Nature Immunology به چاپ رسیده است.
ام اس یک بیماری مزمنه که در اون سیستم ایمنی به اشتباه به میلین، یعنی پوشش محافظ فیبرهای عصبی در سیستم عصبی مرکزی، حمله می کنه. این آسیب باعث اختلال در ارتباط بین مغز و بقیه اعضای بدن شده و اتصالات مغزی و شبکه ارتباطی بدن را با مشکل روبرو می کند. برای دهه ها، تحقیقات علمی بیشتر روی سلول های تی CD4+ تمرکز داشتن؛ این ها سلول های ایمنی هستن که به هماهنگی پاسخ های دفاعی بدن کمک می کنن.
با این حال، آسیب شناس ها متوجه شدن که نوع دیگه ای از سلول های ایمنی در ضایعات مغزی بیماران به مراتب بیشتر دیده میشه. این ها سلول های تی CD8+ هستن که به عنوان سلول های تی سیتوتوکسیک یا «کشنده» هم شناخته میشن. وظیفه اصلی اون ها نابود کردن سلول هاییه که آسیب دیدن یا توسط ویروس ها آلوده شدن. با وجود حضور پررنگشون در محل آسیب دیده، اهداف خاصی که اون ها در سیستم عصبی مرکزی دنبال می کنن، تا حد زیادی ناشناخته مونده بود.
ارتباط بین علت ام اس و ویروس ابشتین بار
ارتباط اپیدمیولوژیک قوی ای بین ویروس اپشتین-بار و بیماری ام اس وجود داره. تقریبا تست مواجهه قبلی با این ویروس در همه افرادی که ابتلای اون ها به ام اس تشخیص داده شده، مثبته. اما از اونجایی که این ویروس اکثر جمعیت جهان رو آلوده می کنه، صرفا وجود ویروس توضیح نمیده که چرا بعضی ها به این بیماری مبتلا میشن و بعضی های دیگه نه. درک علت ام اس و ویروس ابشتین بار نیاز به بررسی عمیق تری دارد.
جوزف جی ساباتینو جونیور، پژوهشگر دانشگاه کالیفرنیا در سان فرانسیسکو و همکارانش سعی کردن این ابهام رو برطرف کنن. هدف اون ها این بود که بفهمن سلول های تی CD8+ در سیستم عصبی مرکزی دقیقا چه پروتئین هایی رو شناسایی می کنن. تیم تحقیق این فرضیه رو مطرح کرد که شناسایی هدف این سلول ها میتونه مکانیسم محرک بیماری رو آشکار کنه.
در ادامه تصویری مرتبط با تحقیقات علمی در زمینه ارتباط عوامل ویروسی و بیماری های خودایمنی را مشاهده می کنید.
این تصویر نشان دهنده پیچیدگی های تعاملات سلولی در سیستم عصبی مرکزی است که محققان در حال مطالعه آن هستند.
محقق ها نمونه های مایع مغزی-نخاعی و خون رو از شرکت کننده ها جمع آوری کردن. گروه مورد مطالعه شامل 13 نفر مبتلا به ام اس یا سندرم بالینی ایزوله (که پیش درآمد این بیماریه) بود. برای مقایسه، اون ها از 5 شرکت کننده در گروه کنترل که سالم بودن یا بیماری های عصبی دیگه ای داشتن هم نمونه گرفتن.
گرفتن مایع مغزی-نخاعی یک روش تهاجمیه. همین باعث میشه این نمونه ها نسبتا کمیاب باشن و به دست آوردنشون سخت باشه، به خصوص از بیمارانی که در مراحل اولیه بیماری هستن. تیم تحقیق از تکنولوژی ای به نام توالی ابی RNA تک سلولی برای تحلیل این نمونه ها استفاده کرد. این روش به دانشمندان اجازه میده فعالیت ژنتیکی هزاران سلول رو به صورت همزمان بررسی کنن.
محقق ها توجه ویژه ای به گیرنده های سلول تی که روی سطح سلول های ایمنی هستن، داشتن. این گیرنده ها مثل کارت های شناسایی یا کلیدهای منحصربه فرد عمل می کنن. هر کدوم طوری شکل گرفتن که به یک قطعه پروتئین خاص یا آنتی ژن متصل بشن. وقتی یک سلول تی با هدف خاص خودش روبرو میشه، مدام از خودش کپی می سازه تا ارتشی برای از بین بردن اون تهدید ایجاد کنه.
یافته های جدید درباره علت ام اس و ویروس ابشتین بار
در مایع مغزی-نخاعی بیماران ام اس، محقق ها گروه هایی از سلول های تی CD8+ رو پیدا کردن که از نظر ژنتیکی کاملا مشابه بودن. این نشون میداد که اون ها دچار تکثیر کلونی شدن. غلظت این گروه های تکثیرشده در مایع مغزی-نخاعی خیلی بیشتر از خون همون بیماران بود. این موضوع نشون میده که این سلول ها فقط در حال عبور نبودن، بلکه به طور فعال برای مبارزه با یک هدف خاص به سیستم عصبی مرکزی فراخوانده شده بودن.
برای شناسایی اون هدف، تیم تحقیق از چندین استراتژی کشف آنتی ژن استفاده کرد. یکی از روش ها تکنیکی به نام «نمایش مخمری» بود. محقق ها کتابخانه ای از صدها میلیون سلول مخمر ساختن که هر کدوم یک قطعه پروتئین متفاوت رو روی سطح خودشون نشون می دادن. اون ها گیرنده های سلول تی بیماران رو در معرض این کتابخانه قرار دادن تا ببینن به کدوم پروتئین ها متصل میشن.
این فرآیند غربالگری در ابتدا قطعات پروتئینی مصنوعی ای رو شناسایی کرد که به عنوان «مقلد» برای هدف واقعی عمل می کردن. با اینکه این مقلدها به گیرنده ها متصل می شدن، اما لزوما واکنش ایمنی ایجاد نمی کردن. برای پیدا کردن هدف واقعی، محقق ها توالی های ژنتیکی گیرنده ها رو با پایگاه های داده آنتی ژن های ویروسی شناخته شده مقایسه کردن.
این مقایسه به ویروس اپشتین-بار ختم شد. به طور دقیق تر، گیرنده های سلول های تی CD8+ تکثیرشده با گیرنده هایی که پروتئین های ساخته شده توسط این ویروس رو هدف قرار میدن، مطابقت داشتن. برای تایید این یافته، تیم از تکنولوژی ویرایش ژن کریسپر استفاده کرد. اون ها سلول های تی تازه ای رو از اهداکننده های سالم مهندسی کردن تا دقیقا همون گیرنده هایی رو که در بیماران ام اس پیدا شده بود، داشته باشن و نقش علت ام اس و ویروس ابشتین بار را روشن کنند.
وقتی این سلول های مهندسی شده در معرض پپتیدهای ویروس اپشتین-بار قرار گرفتن، فعال شدن و سیتوکین های التهابی آزاد کردن. این موضوع تایید کرد که گیرنده های شناسایی شده در مایع مغزی-نخاعی واقعا نسبت به این ویروس حساس و خاص هستن. تیم تحقیق متوجه شد که این سلول های مختص ویروس، به شدت فعال بودن و ابزارهای مولکولی لازم برای مهاجرت به بافت ها و کشتن سلول ها رو داشتن و این می تواند بخشی از علت ام اس و ویروس ابشتین بار باشد.
محقق ها همچنین بررسی کردن که آیا خود ویروس در سیستم عصبی مرکزی حضور داره یا نه. اون ها مایع مغزی-نخاعی رو برای پیدا کردن DNA ویروسی تحلیل کردن. اون ها مواد ژنتیکی ویروس اپشتین-بار رو هم در بیماران و هم در افراد گروه کنترل پیدا کردن. با این حال، حضور DNA به تنهایی فقط نشون دهنده وجود ویروسه، نه لزوما فعال بودنش.
برای ارزیابی فعالیت ویروسی، تیم به دنبال نسخه های RNA ویروسی گشت. این ها زمانی تولید میشن که ویروس در حال خوندن ژن های خودش برای ساخت پروتئینه. اون ها سطوح بالاتری از یک نسخه خاص به نام BamHI-W رو در مایع بیماران ام اس نسبت به گروه کنترل پیدا کردن. این نسخه با فاز لیتیک ویروس مرتبطه؛ دوره ای که ویروس به طور فعال در حال تکثیره.
تشخیص نسخه های لیتیک نشون میده که ویروس در این بیماران خفته نیست. در عوض، به نظر می رسه که در سیستم عصبی مرکزی یا سلول های ایمنی که به اونجا رفت و آمد دارن، در حال فعال شدن مجدده. این فعال سازی مجدد میتونه همون جرقه ای باشه که باعث میشه سیستم ایمنی ارتش سلول های تی CD8+ خودش رو گسترش بده و بر علت ام اس و ویروس ابشتین بار تاثیرگذار باشد.
برخی از تئوری های بیماری های خودایمنی مکانیسمی به نام «تقلید مولکولی» رو پیشنهاد میدن. این اتفاق زمانی می افته که یک پروتئین ویروسی اونقدر شبیه به یک پروتئین انسانیه که سیستم ایمنی به هر دو حمله می کنه. محقق ها گیرنده های مختص ویروس اپشتین-بار رو در برابر پروتئین های انسانی که شبیه اهداف ویروسی بودن آزمایش کردن. اون ها هیچ شواهدی از واکنش متقاطع پیدا نکردن. سلول های تی به ویروس حمله می کردن اما پروتئین های انسانی رو نادیده می گرفتن.
این یافته نشون میده که سیستم ایمنی در بیماری ام اس ممکنه دچار سردرگمی نشده باشه. ممکنه اون داره دقیقا یک مهاجم ویروسی رو هدف قرار میده. آسیب های جانبی به سیستم عصبی میتونه عارضه جانبی این جنگ مداوم بین سیستم ایمنی و ویروس فعال شده باشه.
پروفایل بیان ژن این سلول ها هم از این ایده حمایت می کرد. سلول های تی مختص ویروس، سطوح بالایی از ژن های مربوط به مهاجرت به بافت ها و موندن در اونجا رو نشون میدادن. به نظر می رسید اون ها یک جمعیت «عملگر» هستن که برای دفاع فوری آماده شدن، نه برای ذخیره طولانی مدت خاطره ایمنی.
جو ساباتینو، نویسنده ارشد این تحقیق، در یک بیانیه خبری گفت: «نگاه کردن به این سلول های تی CD8+ که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته بودن، خیلی از نقاط مبهم رو به هم وصل می کنه و پنجره جدیدی رو به روی ما باز می کنه که چطور ویروس EBV احتمالا در بروز این بیماری نقش داره.» این مطالعه تصویر روشن تری از سازوکار سلولی که در این بیماری فعاله ارائه میده.
محدودیت هایی هم در این مطالعه وجود داره که باید بهشون توجه کرد. اندازه نمونه کوچک بود و در کل فقط 18 شرکت کننده رو شامل میشد. این یک چالش رایج در مطالعاتیه که نیاز به جمع آوری تهاجمی مایع مغزی-نخاعی دارن. با اینکه محقق ها اهداف ویروس اپشتین-بار رو برای برخی از کلون های سلول تی تکثیرشده شناسایی کردن، اما اهداف اکثر سلول های تکثیرشده هنوز ناشناخته باقی مونده.
هنوز مشخص نیست که آیا فعال شدن مجدد ویروس باعث بیماری میشه یا اینکه وضعیت بیماری اجازه میده ویروس دوباره فعال بشه. سیستم ایمنی پیچیده ست و التهاب در مغز از نظر تئوری میتونه محیطی رو ایجاد کنه که به نفع تکثیر ویروس باشه. تحقیقات بیشتری برای تعیین جهت این رابطه علت و معلولی و درک کامل تر علت ام اس و ویروس ابشتین بار نیازه.
مطالعات آینده احتمالا روی گروه های بزرگتری از بیماران تمرکز می کنن. محقق ها باید بفهمن که آیا این سلول های مختص ویروس در تمام مراحل بیماری حضور دارن یا فقط در مراحل اولیه رشد بیماری دیده میشن. علاوه بر این، درک اینکه ویروس در کجای سیستم عصبی مرکزی قرار داره، همچنان یک اولویته. ویروس معمولا سلول های B (نوع دیگه ای از سلول های ایمنی) رو آلوده می کنه و حضور اون ها در مغز یکی از ویژگی های بارز بیماری ام اس هست.
پیامدهای این تحقیق برای درمان قابل توجهه. درمان های فعلی ام اس تا حد زیادی با سرکوب گسترده سیستم ایمنی یا با به دام انداختن سلول های ایمنی در غدد لنفاوی عمل می کنن تا اون ها نتونن وارد مغز بشن. اگه بیماری ناشی از یک عفونت ویروسی باشه، درمان هایی که خود ویروس رو هدف قرار میدن می تونن رویکرد جدیدی باشن. داروهای ضدویروسی یا واکسن هایی که برای سرکوب ویروس اپشتین-بار طراحی شدن، ممکنه به کاهش فعال سازی سیستم ایمنی که منجر به آسیب های عصبی میشه، کمک کنن و در نتیجه راهی برای مقابله با علت ام اس و ویروس ابشتین بار فراهم آورند.
شناسایی این پیوند بیولوژیکی میان سیستم ایمنی و فعالیت ویروسی، مسیرهای جدیدی را برای درک بهتر منشا بیماری های خودایمنی باز می کند. تداوم این پژوهش ها می تواند به توسعه روش های تشخیصی زودهنگام و مدیریت مؤثرتر علائم بیماری کمک شایانی نماید.
