پژوهش های اخیر نشان می دهند که تفاوت های ژنتیکی تعیین می کنند آیا یک عفونت موقت ناشی از ویروس عامل ای ال اس می تواند منجر به تخریب دائمی اعصاب و بیماری ALS شود یا خیر. این یافته ها اهمیت تعامل بین محیط و ژنتیک را در بروز بیماری های عصبی نشان می دهند.
تحقیقات اخیر نشون میده که ساختار ژنتیکی خاص هر فرد ممکنه تعیین کنه که آیا یه عفونت ویروسی موقت، مثلا ویروس عامل ای ال اس، می تونه در آینده باعث بروز یه بیماری مغزی دائمی و ناتوان کننده بشه یا نه. تیمی از دانشمندها متوجه شدن که سویه های ژنتیکی خاصی از موش ها، مدت ها بعد از اینکه سیستم ایمنی شون ویروس رو به طور کامل از بین برده بود، دچار آسیب های موندگار در نخاع شدن که شبیه به بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) بود. این یافته ها در مجله نوروپاتولوژی و نورولوژی تجربی منتشر شده.
دهه هاست که منشا بیماری های تخریب کننده سیستم عصبی، ذهن متخصص های پزشکی رو به خودش مشغول کرده. بیماری هایی مثل ALS که اغلب بهش بیماری «لو گریگ» هم می گن، باعث مرگ تدریجی نورون های حرکتی می شن. این اتفاق منجر به ضعف عضلانی، فلج شدن و در نهایت نارسایی تنفسی می شه. در حالی که درصد کمی از این موارد ارثیه، بخش بزرگی از اون ها به صورت تک گیر (sporadic) رخ می دن؛ یعنی بدون هیچ سابقه خانوادگی مشخصی ظاهر می شن.
محقق ها حدس می زنن که فاکتورهای محیطی احتمالا باعث شروع این موارد تک گیر می شن و در این بین، عفونت های ویروسی متهم های اصلی هستن. این تئوری بر پایه مکانیزم «بزن و در برو» (hit and run) بنا شده؛ به این صورت که یه ویروس وارد بدن می شه، آسیب هایی ایجاد می کنه یا سیستم ایمنی رو تغییر میده و در نهایت بدن ویروس رو از بین می بره. اما فرآیند بیماری زا مدت ها بعد از نابودی عامل بیماری زا همچنان ادامه پیدا می کنه. اثبات این ارتباط خیلی سخت بوده، چون تا زمانی که بیمار علائم ALS رو نشون بده، دیگه اثری از اون ویروس عامل ای ال اس اولیه در بدنش پیدا نمی شه.
نقش ویروس عامل ای ال اس در بیماری ALS
برای بررسی این ارتباط احتمالی، تیم تحقیقاتی به یه مدل حیوانی بهتر نیاز داشت. موش های آزمایشگاهی استاندارد معمولا از نظر ژنتیکی کاملا مشابه هستن و این نبودِ تنوع باعث می شه نتونن به خوبی جمعیت انسانی رو شبیه سازی کنن. در انسان ها، ممکنه یه نفر سرما بخوره و سریع خوب بشه، در حالی که نفر دیگه دچار عوارض شدیدی بشه. موش های آزمایشگاهی معمولی معمولا به عفونت ها به شکل یکسانی پاسخ می دن.
برای غلبه بر این محدودیت، محقق ها از «تلاقی مشارکتی» (Collaborative Cross) استفاده کردن. این یه مجموعه بزرگ از سویه های موشه که برای بازسازی تنوع ژنتیکی عظیم پرورش داده شدن. تیمی به سرپرستی نویسنده اول، «کودی اس. لاولی» و نویسنده ارشد، «کاندیس برینکمایر-لنگفورد» از دانشگاه A&M تگزاس، پنج سویه متمایز از این مجموعه رو انتخاب کردن. هدف اون ها این بود که ببینن آیا پس زمینه ژنتیکی مختلف در برابر یه مواجهه ویروسی کاملا یکسان، نتایج متفاوتی از بیماری رو نشون می دن یا نه.
محقق ها این موش های متنوع از نظر ژنتیکی رو با ویروس انسفالومیلیت موشی تایلر (TMEV) آلوده کردن. این ویروس یه ابزار شناخته شده در تحقیقات نورولوژی هست و معمولا برای مطالعه بیماری هایی مثل ام اس و صرع استفاده می شه. در این تحقیق، دانشمندها از اون به عنوان یک مدل احتمالی برای ویروس عامل ای ال اس استفاده کردن و برای بررسی آسیب های نخاعی، موش های آلوده رو با یه گروه کنترل که دارونما دریافت کرده بودن، مقایسه کردن.
تیم تحقیق، حیوانات رو برای یه دوره سه ماهه تحت نظر گرفت. اون ها موش ها رو در روزهای چهارم، چهاردهم و نودم بعد از عفونت ارزیابی کردن. این بازه های زمانی نشون دهنده مرحله حاد، مرحله انتقال و مرحله مزمن بیماری بودن. محقق ها از روش های مختلفی برای پیگیری سلامت حیوانات استفاده کردن؛ علائم بالینی اختلال حرکتی رو مشاهده کردن و معاینات میکروسکوپی دقیقی هم روی بافت های نخاع انجام دادن.
در مرحله حاد که در دو هفته اول رخ داد، بیشتر سویه های موش آلوده، علائم بیماری رو نشون دادن. ویروس به طور فعال در نخاع تکثیر شد و این باعث ایجاد یه پاسخ ایمنی قوی شد. محقق ها این پاسخ رو با رنگ آمیزی برای Iba-1 (نشانگری برای میکروگلیا و ماکروفاژها) دنبال کردن. این ها سلول های ایمنی هستن که از سیستم عصبی مرکزی دفاع می کنن. همون طور که انتظار می رفت، با مبارزه بدن موش ها با عامل مهاجم، سطح التهاب به شدت بالا رفت.
ویروس ناحیه کمری نخاع رو هدف قرار داد؛ یعنی بخش پایینی کمر که پاهای عقب رو کنترل می کنه. در نتیجه، موش ها درجات مختلفی از مشکل در راه رفتن رو نشون دادن. بعضی ها دچار «پارزی» یا همون ضعف جزئی شدن و بعضی دیگه فلج شدن. شدت این علائم اولیه بسته به سویه موش به شدت متفاوت بود که این موضوع تایید کرد ژنتیک نقش مهمی در حساسیت اولیه به عفونت داره.
تکان دهنده ترین داده ها در روز نودم به دست اومد. تا این زمان، عفونت حاد مدت ها بود که از بین رفته بود. محقق ها از تست های حساس RNA برای گشتن دنبال ردی از ویروس استفاده کردن و متوجه شدن که تک تک موش ها با موفقیت عفونت رو پاکسازی کردن. هیچ ماده ژنتیکی ویروسی قابل تشخیصی در نخاع اون ها باقی نمونده بود و در بیشتر سویه ها، التهاب هم فروکش کرده بود.
با وجود نبودِ ویروس، نتایج بالینی کاملا با هم متفاوت بود. یه سویه خاص به نام CC023 همچنان به شدت تحت تاثیر باقی مونده بود. این موش ها بهبود پیدا نکردن و در عوض، علائم موندگاری رو نشون دادن که مشابه ALS انسانی بود. اون ها دچار آتروفی یا تحلیل عضلانی شدید شدن، به خصوص در عضلاتی که توسط نخاع کمری کنترل می شد. همچنین دچار «کیفوز» یا قوز کمر شدن که اغلب در مدل های بیماری های عصبی-عضلانی دیده می شه.
تجزیه و تحلیل میکروسکوپی موش های CC023 علت اصلی این علائم رو فاش کرد. با وجود اینکه ویروس از بین رفته بود، آسیب به نورون های حرکتی همچنان ادامه داشت. محقق ها ضایعاتی رو در شاخ قدامی نخاع مشاهده کردن؛ یعنی همون منطقه ای که نورون های حرکتی در اونجا قرار دارن. از دست دادن این نورون ها باعث قطع ارتباط نخاع با عضلات شده بود که منجر به تحلیل عضلانی مشاهده شده شد.
این نتیجه با سویه های دیگه کاملا متفاوت بود. برای مثال، سویه CC027 نشون داد که به شدت مقاومه. این موش ها با وجود اینکه با همون مقدار ویروس آلوده شده بودن، تقریبا هیچ علامت بالینی از بیماری نشون ندادن. به نظر می رسد پس زمینه ژنتیکی اون ها مثل یه سپر محافظ در برابر آسیب های عصبی عمل کرده که سویه CC023 رو از پا درآورده بود.
آیا ویروس عامل ای ال اس می تواند آسیب پایدار ایجاد کند؟
این یافته ها از این ایده حمایت می کنن که پس زمینه ژنتیکی فرد تعیین می کنه که بدنش چطوری با عواقب یه عفونت کنار بیاد. در افراد حساس، حمله اولیه ویروس عامل ای ال اس فرآیندی تخریبی در سیستم عصبی ایجاد کرده بود که عمرش از خودِ عفونت بیشتر باشه. این مطالعه یه مثال واقعی از ویروسیه که باعث آسیب «بزن و در برو» شده و به وضعیتی شبیه ALS ختم می شه.
کاندیس برینکمایر-لنگفورد، نویسنده ارشد، در یک بیانیه مطبوعاتی بر اهمیت این کشف تاکید کرد و خاطرنشان کرد که این اولین مدل حیوانی است که نشان می دهد ویروس عامل ای ال اس می تواند مدت ها پس از عفونت، باعث آسیب دائمی شود. او گفت: «این موضوع هیجان انگیزه چون اولین مدل حیوانیه که تئوری قدیمی رو تایید می کنه؛ تئوری ای که می گه یه ویروس می تونه مدت ها بعد از اتمام عفونت، باعث آسیب یا بیماری عصبی دائمی – مثل ALS – بشه.»
شناسایی سویه موش CC023 یه پیشرفت کاربردی برای این حوزه محسوب می شه. مدل های موشی فعلی برای ALS اغلب بر پایه جهش های ژنتیکی مصنوعی هستن که فقط در درصد خیلی کمی از بیماران انسانی پیدا می شن. مدل CC023 مسیر متفاوتی رو نشون میده؛ این مدل، بیماری تک گیر رو که توسط یه اتفاق محیطی تحریک شده، شبیه سازی می کنه و پتانسیل بررسی نقش ویروس عامل ای ال اس را فراهم می آورد.
البته محدودیت هایی هم در این مطالعه وجود داره. اگرچه علائم در موش ها شبیه ALS هست، اما موش ها انسان نیستن و مسیرهای بیولوژیکی ممکنه متفاوت باشه. علاوه بر این، محقق ها هنوز ژن های خاصی رو که مسئول حساسیت در سویه CC023 هستن، شناسایی نکردن. درک دقیق اینکه کدوم ژن ها نتونستن از این موش ها محافظت کنن، قدم بعدی و ضروریه. این موضوع نشان دهنده اهمیت شناسایی ویژگی های فردی است؛ همان طور که در سایر زمینه های درمانی، مزایای تست ژنتیک داروهای افسردگی در انتخاب دقیق تر پروتکل های درمانی کاملا اثبات شده است.
تحقیقات آینده احتمالا روی شناسایی دقیق این فاکتورهای ژنتیکی تمرکز می کنه. تیم تحقیقاتی قصد داره بررسی کنه که چرا پاسخ ایمنی در سویه CC023 نتونسته جلوی آسیب های موندگار رو بگیره. اون ها همچنین امیدوارن نشانگرهای زیستی (بیومارکرهایی) رو پیدا کنن که در مراحل اولیه عفونت ظاهر می شن. این نشانگرها پتانسیل این رو دارن که پیش بینی کنن کدوم افراد در معرض خطر ابتلا به عوارض عصبی طولانی مدت بعد از یه بیماری ویروسی، از جمله آن هایی که ممکن است به عنوان ویروس عامل ای ال اس عمل کنند، هستند.
این مطالعه با عنوان «ارتباط بین آسیب شناسی نخاع ناشی از ویروس و پس زمینه ژنتیکی میزبان» توسط کودی اس. لاولی، تائه ووک کانگ، راکل آر. رک، مومیتا کارماکار، ریموند کارول، آراسلی ای. پرز گومز، کاتیا آمستالدن، یاوا جونز-هال، دیوید دبلیو تردگیل، سی. جین ولش، کالین آر. یانگ و کاندیس برینکمایر-لنگفورد نوشته شده است.
این یافته ها نشان دهنده فصل جدیدی در درک مکانیزم های پنهان بیماری های تخریب کننده اعصاب است. با درک بهتر اینکه چگونه ژنتیک میزبان می تواند واکنش به یک ویروس ساده را به یک بیماری ناتوان کننده تبدیل کند، می توان امیدوار بود که در آینده روش های پیشگیرانه و درمان های شخصی سازی شده تری برای محافظت از سیستم عصبی در برابر عوامل محیطی توسعه یابند.
A new mouse model links cleared viral infections to ALS-like symptoms
