این تحقیق نشان می دهد که افسردگی آتیپیک یک زیرگروه ژنتیکی و بیولوژیکی خاص است که به دلیل تفاوت در مکانیسم های التهابی و ریتم شبانه روزی، اغلب به داروهای ضدافسردگی معمولی پاسخ نمی دهد و ممکن است به افسردگی مقاوم به درمان تبدیل شود.
یه تحلیل ژنتیکی و بالینی جدید نشون می ده که افسردگی آتیپیک (غیرمعمول) یه زیرگروه بیولوژیکی متمایز از این اختلاله که پیامدهای خاصی برای درمان داره. این مطالعه نشون داده افرادی که به این نوع افسردگی مبتلا هستن، پروفایل های خطر ژنتیکی منحصربه فردی دارن، علائم فیزیکی متفاوتی رو تجربه می کنن و معمولا به داروهای ضدافسردگی معمولی کمتر پاسخ مثبت می دن، که می تواند نشانه ای از افسردگی مقاوم به درمان باشد. این یافته ها در نشریه Biological Psychiatry منتشر شده.
افسردگی اغلب از نظر عموم مردم به عنوان یه وضعیت واحد شناخته می شه که ویژگی اصلی ش غم و انرژی کمه. اما متخصصان سلامت روان و محققان، اون رو یه اختلال پیچیده و ناهمگون با مسیرهای مختلف می دونن. بیمارها اغلب علائم بسیار متفاوتی رو گزارش می کنن و واکنش های متفاوتی به درمان های موجود دارن. بعضی از افراد با اولین دارویی که امتحان می کنن، سریعا بهبود پیدا می کنن؛ در حالی که بقیه با وجود مداخلات متعدد، همچنان با علائم مزمن دست وپنجه نرم می کنن، که می تواند به عنوان افسردگی مقاوم به درمان طبقه بندی شود.
تیم علمی پشت این تحقیق قصد داشت با بررسی مکانیسم های بیولوژیکی که باعث این تفاوت ها می شن، به این تنوع بپردازه. تمرکز اون ها به طور خاص روی افسردگی آتیپیک بود. این زیرگروه بیش از 60 ساله که موضوع بحث در روان پزشکی بوده و به طور تاریخی با مجموعه ای از علائم خاص شناخته می شه که با افسردگی «ملانکولیک» یا معمولی متفاوته.
محققان می خواستن تعیین کنن که آیا افسردگی آتیپیک واقعا یه دسته بیولوژیکی معتبره یا فقط مجموعه ای از علائمه. اون ها می خواستن ببینن آیا افرادی با این پروفایل، خطرات ژنتیکی متفاوتی نسبت به بقیه انواع افسردگی دارن یا نه. همچنین بررسی کردن که آیا این تفاوت های بیولوژیکی به تجربه های متفاوتی در مصرف دارو منجر می شه یا خیر. شناسایی این تمایزها، پایه ای رو فراهم می کنه تا از رویکرد آزمون و خطا در مراقبت های سلامت روان فاصله بگیریم.
میریم شین (Mirim Shin)، محقق دانشگاه سیدنی و نویسنده مطالعه، توضیح داد: «افسردگی یه بیماری پیچیده ست و فقط یه چیز واحد نیست. این بیماری مسیرهای زیادی با مکانیسم ها و فرآیندهای زمینه ای متفاوت داره. بعضی از مردم به داروهای ضدافسردگی خوب جواب می دن، بقیه نه، که در موارد شدید می تواند به افسردگی مقاوم به درمان منجر شود، و ما هنوز کاملا نمی دونیم چرا. من علاقه مندم مکانیسم های پشت این تفاوت ها رو کشف کنم؛ یعنی پیدا کردن مسیرهای بیولوژیکی متمایزی که منجر به مسیرهای مختلف بیماری می شه و در نهایت، شناسایی اینکه کدوم مداخلات یا درمان ها ممکنه برای چه افرادی بهترین کارایی رو داشته باشه.»
محققان از داده های «مطالعه ژنتیک افسردگی استرالیا» استفاده کردن. این گروه یکی از بزرگترین مجموعه های افراد با پرونده ژنتیکی در زمینه اختلالات افسردگی در جهانه. محققان اطلاعات 14,897 شرکت کننده رو تحلیل کردن. شرکت کننده ها نمونه های DNA خودشون رو ارائه دادن و پرسشنامه های آنلاین مفصلی رو درباره سابقه سلامت روانشون پر کردن. میانگین سنی شرکت کننده ها حدود 44 سال بود و تقریبا 75 درصد نمونه رو زنان تشکیل می دادن.
محققان شرکت کننده ها رو بر اساس علائمی که در بدترین دوره افسردگی شون تجربه کرده بودن، دسته بندی کردن. اون ها افسردگی آتیپیک رو با وجود دو علامت عصبی-رویشی معکوس تعریف کردن: خواب زیاد و افزایش وزن. افسردگی استاندارد اغلب با بی خوابی و کاهش وزن همراهه. شرکت کننده هایی که هم افزایش وزن و هم پرخوابی (خواب بیش از حد) رو گزارش کرده بودن، در دسته افسردگی آتیپیک قرار گرفتن. این گروه شامل 3,098 نفر یا حدود 21 درصد از کل نمونه بود. بقیه شرکت کننده ها در دسته سایر اختلالات افسردگی قرار گرفتن.
شین به PsyPost گفت: «تقریبا از هر 5 نفر مبتلا به افسردگی در مطالعه ما، 1 نفر دچار افسردگی آتیپیک بود؛ پس این موضوع اصلا نادر نیست.»
تیم تحقیق، امتیازات خطر پلی ژنیک رو برای هر فرد محاسبه کرد. این امتیازها احتمال ژنتیکی ابتلای فرد به صفات یا شرایط خاص رو بر اساس هزاران واریانت ژنتیکی در کل ژنوم تخمین می زنن. تیم تحقیق پروفایل های ژنتیکی گروه آتیپیک رو با گروه غیرآتیپیک مقایسه کرد. اون ها به طور خاص خطرات ژنتیکی برای اختلالات روانی، شرایط متابولیک و التهابی و الگوهای خواب رو بررسی کردن.
علاوه بر تحلیل ژنتیکی، این مطالعه تجربیات درمانی واقعی رو هم ارزیابی کرد. شرکت کننده ها به اثربخشی ده داروی ضدافسردگی رایج که قبلا مصرف کرده بودن، امتیاز دادن. اون ها همچنین هرگونه عوارض جانبی رو که تجربه کرده بودن، گزارش کردن. محققان این داروها رو به دسته هایی مثل مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده های بازجذب سروتونین-نوراپینفرین (SNRIs) تقسیم بندی کردن.
علل تفاوت ها در پاسخ به درمان و افسردگی مقاوم به درمان
تجزیه و تحلیل ها تفاوت های دموگرافیک و بالینی واضحی رو بین دو گروه نشون داد. افراد مبتلا به افسردگی آتیپیک تمایل داشتن که بیماری شون در سنین پایین تری شروع بشه. اون ها مسیرهای بیماری شدیدتری رو تجربه می کردن و احتمال ابتلای اون ها به شرایط همزمان مثل اختلال اضطراب فراگیر و اختلالات سوءمصرف مواد بیشتر بود.
الگوی متمایزی در مورد خواب و ریتم روزانه ظاهر شد. گروه آتیپیک تمایل شدیدی به فعالیت در عصر و شب داشتن. اون ها همچنین گزارش کردن که نسبت به گروه دیگه، زمان قابل توجهی کمتری رو در طول روز در فضای باز می گذرونن. این موضوع نشون دهنده اختلال در ریتم شبانه روزی یا همون ساعت بدن اون هاست.
تحلیل های ژنتیکی هم این مشاهدات بالینی رو تایید کردن. شرکت کننده های دارای افسردگی آتیپیک، امتیازات خطر پلی ژنیک بالاتری برای افسردگی اساسی، اختلال کم توجهی-بیش فعالی (ADHD) و اختلال دوقطبی داشتن. اون ها خطر ژنتیکی افزایشی برای اسکیزوفرنی نشون ندادن. این موضوع نشون می ده که ساختار ژنتیکی افسردگی آتیپیک خاص و متمایزه.
گروه آتیپیک همچنین خطر ژنتیکی بالاتری برای مشکلات سلامت جسمی داشتن. اون ها امتیازات پلی ژنیک بالایی برای شاخص توده بدنی (BMI)، دیابت نوع 2 و پروتئین واکنش گر C داشتن که نشان دهنده تاثیر التهاب بر افسردگی در این افراد است. در مقابل، امتیازات ژنتیکی کمتری برای کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا که اغلب بهش کلسترول «خوب» می گن، داشتن.
یه یافته ژنتیکی کلیدی مربوط به تنظیم ساعت بدن بود. گروه آتیپیک امتیازات ژنتیکی کمتری برای «صبح خیزی» داشتن. این نشون دهنده یه پیش زمینه بیولوژیکی برای «جغد شب» بودن یا داشتن چرخه های خواب و بیداری تاخیر یافته ست. این تمایل ژنتیکی با علائم فیزیکی دیر بیدار موندن و خواب بیش از حد همخوانی داره.
این مطالعه همچنین تفاوت هایی رو در نحوه پاسخ این افراد به دارو پیدا کرد. شرکت کننده های مبتلا به افسردگی آتیپیک کمتر گزارش کردن که مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) یا مهارکننده های بازجذب سروتونین-نوراپینفرین (SNRIs) براشون خوب عمل کرده. این ها رایج ترین دسته های داروهای ضدافسردگی تجویز شده هستن، و کمتر اثربخش بودن آن ها می تواند منجر به بروز افسردگی مقاوم به درمان شود.
گروه آتیپیک همچنین نرخ بالاتری از عوارض جانبی رو گزارش کردن. به طور خاص، احتمال گزارش افزایش وزن هنگام مصرف این داروها در اون ها تقریبا سه برابر بیشتر از بیماران مبتلا به سایر انواع افسردگی بود. اون ها همچنین نرخ های بالاتری از خواب آلودگی و خستگی رو گزارش کردن.
شین توضیح داد: «ارتباطات ژنتیکی که پیدا کردیم، همون طور که در ژنتیک روان پزشکی معموله، در سطح متوسطی هستن، اما به تفاوت های بیولوژیکی واقعی اشاره دارن. یافته های مربوط به درمان بلافاصله کاربردی تر هستن: احتمال اینکه افراد مبتلا به افسردگی آتیپیک گزارش بدن SSRIها یا SNRIها خوب عمل کردن، حدود 12 تا 15 درصد کمتر بود، که گواهی بر ماهیت افسردگی مقاوم به درمان در این گروه است و تقریبا سه برابر بیشتر احتمال داشت که افزایش وزن رو به عنوان عارضه جانبی تجربه کنن.»
محققان محاسبات اضافه ای رو انجام دادن تا مطمئن بشن که این نتایج فقط ناشی از وزن بدن نیست. افسردگی آتیپیک تا حدی با افزایش وزن تعریف می شه، بنابراین ارتباط با ژنتیکِ مرتبط با چاقی انتظار می ره. با این حال، حتی وقتی محققان شاخص توده بدنی رو به طور آماری کنترل کردن، پیوند ژنتیکی با شب زنده داری همچنان معنی دار باقی موند.
کاهش اثربخشی دارو هم بدون توجه به شاخص توده بدنی همچنان پابرجا بود. این موضوع نشون می ده که اختلال خواب و بیداری و مقاومت به درمان، ویژگی های اصلی این وضعیت و بروز افسردگی مقاوم به درمان هستن و احتمالا فقط محصول جانبی اضافه وزن نیستن.
شین به PsyPost گفت: «چیزی که من رو شگفت زده کرد این بود که یافته های مربوط به ریتم شبانه روزی چقدر قوی بودن. حتی بعد از در نظر گرفتن BMI که در تعریف ما از افسردگی آتیپیک نقش محوری داره تمایل ژنتیکی به “عصرانه بودن” همچنان معنی دار بود. و تفاوت های درمانی در واقع بعد از کنترل BMI قوی تر هم شد. این نشون می ده چیزی در مورد اختلال ریتم شبانه روزی در افسردگی آتیپیک وجود داره که فراتر از وزنه و می تونه یه هدف درمانی امیدوارکننده باشه.»
راهکارهای برخورد با افسردگی مقاوم به درمان
«اگه داروهای ضدافسردگی رو امتحان کردید و براتون خوب جواب نداده، تقصیر شما نیست. شما ممکنه به سادگی بیولوژی و ژنتیک متفاوتی داشته باشید، که یعنی ممکنه به رویکرد متفاوتی نیاز داشته باشید. اگه به درمان خوب جواب نمی دید، الگوهای خواب، تغییرات وزن و سایر علائم فیزیکی خودتون رو زیر نظر بگیرید و با پزشکتون صحبت کنید. این جزئیات مهم هستن و می تونن به هدایت تصمیمات درمانی کمک کنن. افسردگی برای همه یه جور نیست و درک پروفایل علائم خاص شما، گام مهمی به سمت پیدا کردن چیزیه که براتون جواب می ده.»
یه سوءتعبیر احتمالی از این مطالعه مربوط به تعریف افسردگی آتیپیکه. دفترچه های راهنمای بالینی معمولا «واکنش پذیری خلق» یا توانایی احساس بهتر شدن موقت در پاسخ به اتفاقات مثبت رو به عنوان یک معیار تشخیصی لازم می دونن. محققان در این مطالعه، این وضعیت رو فقط بر اساس علائم فیزیکی معکوس یعنی افزایش خواب و وزن تعریف کردن. این کار به این دلیل لازم بود که اندازه گیری واکنش پذیری خلق در گزارش های شخصی گذشته نگر سخته.
شین خاطرنشان کرد: «تعریف ما چیزی رو ثبت می کنه که از نظر بیولوژیکی معنی داره، اما ممکنه کاملا با نحوه استفاده بالینی پزشکان از این اصطلاح مطابقت نداشته باشه.»
این مطالعه همچنین به حافظه شرکت کننده ها برای یادآوری علائم گذشته و اثرات درمان متکی بود. این تکیه بر حافظه می تونه خطاهای یادآوری رو وارد کنه. نمونه شامل افرادی با تبار اروپایی بود که توانایی تعمیم یافته ها به سایر جمعیت های نژادی رو محدود می کنه. علاوه بر این، ماهیت مقطعی تحلیل ژنتیکی، تداعی ها رو نشون می ده اما نمی تونه به طور قطعی ثابت کنه که نشانگرهای ژنتیکی خاص باعث علائم مشاهده شده می شن.
نرخ بالای داده های مفقود مربوط به شاخص توده بدنی برای برخی شرکت کننده ها، دقت برخی تعدیل ها رو محدود می کنه. این مطالعه همچنین فقط به داروهای ضدافسردگی رایج نگاه کرد و تجربیات مربوط به انواع دیگه دارو که ممکنه برای این زیرگروه بهتر عمل کنن، مثل مهارکننده های مونوآمین اکسیداز رو ارزیابی نکرد.
تحقیقات آینده قصد دارن درمان هایی رو بررسی کنن که ساعت بدن رو هدف قرار می دن. با توجه به پیوند قوی با شب زنده داری و اختلال شبانه روزی، درمان هایی مثل قرار گرفتن در معرض نور شدید یا زمان بندی دقیق خواب ممکنه باعث بهبودی بشن. نویسندگان مطالعه پیشنهاد می کنن که پزشکان باید هنگام تجویز دارو، این علائم فیزیکی متمایز رو در نظر بگیرن. شناخت پروفایل آتیپیک می تونه منجر به بررسی زودتر درمان های جایگزین برای افسردگی مقاوم به درمان بشه، به جای اینکه روی داروهای ضدافسردگی معمولی که ممکنه بی اثر باشن، پافشاری بشه.
شین گفت: «با توجه به اینکه اختلال شبانه روزی به عنوان یه ویژگی کلیدی ظاهر شد، ما باید آزمایش کنیم که آیا مداخلات هدفمند شبانه روزی مثل نوردرمانی، منظم کردن برنامه خواب و بیداری می تونه به افراد مبتلا به افسردگی آتیپیک که به داروهای ضدافسردگی معمولی خوب جواب ندادن، کمک کنه یا نه.»
«این یکی از بزرگترین مطالعات آگاه از ژنتیک در مورد افسردگی بود: مطالعه ژنتیک افسردگی استرالیا. من همچنین امیدوارم پزشکان به این یافته ها توجه کنن وقتی بیماران با ویژگی های آتیپیک مثل افزایش وزن و پرخوابی مراجعه می کنن، این ممکنه نشونه ای از یه پروفایل بیولوژیکی متفاوت باشه که می تونه روی نحوه پاسخ اون ها به داروهای ضدافسردگی معمولی تاثیر بذاره. آگاهی از این موضوع می تونه به انتخاب بهتر درمان کمک کنه.»
این مطالعه با عنوان «افسردگی آتیپیک با پروفایل بالینی، نوروبیولوژیکی، پاسخ درمانی و خطر پلی ژنیک متمایز همراه است» توسط میریم شین، جیکوب جی. کروز، تیان لین، اندا ام. برن، بریتانی ال. میچل، پنلوپه ای. لیند، ریچارد پارکر، سارا مک کنا، امیلیانا تونینی، جوآن اس. کارپنتر، کاتلین آر. مریکانگاس، نائومی آر. ری، سارا ای. مد لند، نیکلاس جی. مارتین و ایان بی. هیکی نوشته شده است.
شناخت دقیق ریشه های بیولوژیکی افسردگی گامی اساسی برای پایان دادن به رویکردهای درمانی آزمون و خطا است. با تمرکز بر ویژگی های منحصربه فرد هر بیمار، از جمله الگوهای خواب و نشانگرهای التهابی، می توان مداخلات موثرتری را طراحی کرد که نه تنها علائم را بهبود می بخشد، بلکه کیفیت زندگی افراد را در بلندمدت تضمین می کند.
