پژوهش های جدید با شناسایی پروتئین چاپرون فونس، مکانیسم مولکولی تبدیل تجربه های حسی به خاطرات پایدار از طریق تشکیل آمیلوئیدهای مفید را فاش کرده اند که گامی مهم در مسیر تقویت حافظه محسوب می شود.
تحقیقات جدید نشون می ده که سیستم عصبی برای تثبیت خاطرات بلندمدت، فعالانه تشکیل ساختارهای آمیلوئیدی رو تقویت می کنه. در حالی که آمیلوئیدها اغلب با وضعیت های تحلیل برنده عصبی مرتبط هستن، این مطالعه یه پروتئین چاپرون خاص رو شناسایی کرده که در پاسخ به تجربه های حسی، باعث ایجاد آمیلوئیدهای مفید می شه. این یافته ها که نگاه جدیدی به نحوه کدگذاری اطلاعات توسط مغز دارن، بینش هایی نوین در زمینه تقویت حافظه ارائه می دهند. این مطالعه در Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است.
دانشمندان دهه هاست که پایه بیولوژیکی حافظه رو مطالعه می کنن. یه مدل رایج اینه که حافظه بلندمدت نیاز به تغییر فیزیکی سیناپس ها، یعنی همون محل اتصال نورون ها به هم، داره. این فرآیند شامل تغییراتی در پروتئین های موجود در این سیناپس هاست.
کاوش در مکانیسم های تقویت حافظه
یه پروتئین خاص به اسم Orb2 در مگس های میوه، نقش اصلی رو در این فرآیند ایفا می کنه. Orb2 با خودتجمعی و تبدیل شدن به یه آمیلوئید – یه دسته فشرده از پروتئین ها که بادوام و خودساز هستن – یه رد حافظه پایدار ایجاد می کنه و به این ترتیب به تقویت حافظه کمک می کند.
بیشتر تحقیقات روی آمیلوئیدها بر نقش سمی اون ها در بیماری هایی مثل آلزایمر تمرکز دارن. در این موارد، پروتئین ها به اشتباه تا می خورن و به شکلی تجمع می کنن که به سلول ها آسیب می رسونن. با این حال، به نظر می رسه مغز از مکانیسم مشابهی برای اهداف مفید استفاده می کنه. این سوال باقی بود که مغز چطوری مطمئن می شه که Orb2 فقط وقتی نیاز به ذخیره حافظه هست آمیلوئید تشکیل می ده و نه در زمان های تصادفی.
یه تیم تحقیقاتی به سرپرستی کایل پاتون سیستم های تنظیمی رو بررسی کردن که ممکنه این زمان بندی دقیق رو کنترل کنن. اون ها حدس زدن که چاپرون های مولکولی، یعنی پروتئین هایی که به بقیه در تا خوردن یا سرهم شدن کمک می کنن، ممکنه مسئول این تنظیم باشن.
برای شناسایی مولکول های خاص درگیر در این موضوع، محققان روی خانواده پروتئین های دامنه J (JDP) تمرکز کردن. این یه گروه متنوع از چاپرون هاست که برای تنظیم وضعیت پروتئین ها شناخته می شن. تیم تحقیق از Drosophila melanogaster یا همون مگس میوه معمولی به عنوان مدل آزمایشگاهی استفاده کردن. اون ها 46 پروتئین JDP مختلف رو در ژنوم مگس بررسی کردن و جستجوی خودشون رو به چاپرون هایی محدود کردن که در «بخش قارچی شکل»، یعنی ساختاری در مغز حشرات که برای یادگیری و حافظه ضروریه، بیان می شن.
محققان یه غربالگری ژنتیکی انجام دادن تا بفهمن کدوم یکی از این چاپرون ها روی حفظ حافظه تاثیر می ذارن. اون ها از یه آزمایش شرطی سازی کلاسیک استفاده کردن که به عنوان الگوی حافظه اشتهاآور تداعی گر شناخته می شه. در این روش، محققان مگس ها رو برای مدت کوتاهی گرسنه نگه داشتن تا انگیزه شون بالا بره. بعد مگس ها رو در معرض دو بوی مختلف قرار دادن. یکی از بوها با پاداش شکر همراه بود، در حالی که بوی دیگه این طور نبود. بعد از آموزش، به مگس ها اجازه داده شد بین دو بو یکی رو انتخاب کنن.
بیشتر مگس های معمولی برای مدت معینی یادشون می مونه که کدوم بو نشونه غذاست. محققان گروه هایی از مگس ها رو از نظر ژنتیکی تغییر دادن تا چاپرون های JDP خاصی رو در نورون های بخش قارچی شکل مغزشون بیش از حد تولید کنن. اون ها متوجه شدن که افزایش سطح یه چاپرون خاص به اسم CG10375، توانایی مگس ها رو برای تشکیل خاطرات بلندمدت به طرز قابل توجهی تقویت می کنه. محققان اسم این پروتئین رو «فونس» (Funes) گذاشتن؛ الهام گرفته از یه شخصیت داستانی که توانایی فراموش کردن نداشت. این کشف بینش های مهمی در مورد تقویت حافظه فراهم می آورد.
این مطالعه نشون داد مگس هایی که سطح بالایی از فونس داشتن، ارتباط بین بو و شکر رو خیلی طولانی تر از مگس های گروه کنترل به یاد می آوردن. این اثر مختص حافظه بلندمدت بود. به نظر می رسید حافظه کوتاه مدت، که از طریق مکانیسم های مولکولی متفاوتی عمل می کنه، تحت تاثیر قرار نگرفته. این نشون می ه که فونس نقش متمایزی در مرحله تثبیت ذخیره سازی حافظه ایفا می کنه.
برای تایید اینکه فونس برای حافظه ضروریه – و نه فقط یه تقویت کننده وقتی به صورت مصنوعی اضافه می شه – تیم تحقیق آزمایش معکوس رو انجام دادن. اون ها از ابزارهای ژنتیکی برای کاهش سطح طبیعی فونس در مغز مگس یا ایجاد جهش در ژن فونس استفاده کردن.
مگس هایی که فعالیت فونس در اون ها کم شده بود، در ابتدا قادر به یادگیری کار بودن. با این حال، اون ها نتونستن حافظه رو 24 ساعت بعد حفظ کنن. این موضوع نشون می ده که فونس یه جزء ضروری از تشکیلات طبیعی مورد نیاز برای تثبیت حافظه است، که منجر به تقویت حافظه پایدار می شود.
نقش فونس در تقویت حافظه و پردازش حسی
در مرحله بعد، محققان بررسی کردن که فونس چطور با اطلاعات حسی تعامل داره. تشکیل حافظه معمولا به شدت تجربه بستگی داره. مثلا، یه پاداش شیرینِ قوی، حافظه قوی تری نسبت به یه پاداش ضعیف ایجاد می کنه. تیم تحقیق مگس های دارای فونس اضافی رو با غلظت های کمتر شکر و بوهای ضعیف تر آزمایش کردن.
جالب اینجاست که مگس های دارای فونس اضافی، حتی وقتی علائم حسی ضعیف بودن، خاطرات قوی تشکیل دادن. اون ها با شکر خیلی کمتری نسبت به مگس های معمولی، به طور موثر یاد گرفتن. این یافته نشون می ده که فونس به ارسال پیام درباره ارزش تغذیه ای یا اهمیت تجربه کمک می کنه، مشابه فرآیندی که در نقش هیجان در حافظه و مسیرهای عصبی جدید آن دیده می شه. این پروتئین مثل یه عامل حساس کننده عمل می کنه و به مغز اجازه می ده خاطرات اتفاقاتی رو کدگذاری کنه که در حالت عادی ممکنه برای تحریک ذخیره سازی بلندمدت خیلی ضعیف باشن، در نتیجه به تقویت حافظه کمک می کند.
بعد از تست های رفتاری، محققان مکانیسم مولکولی در حال اجرا رو بررسی کردن. اون ها حدس می زدن که فونس با تاثیرگذاری روی Orb2، همون پروتئین حافظه که آمیلوئید تشکیل می ده، عمل می کنه. اون ها آزمایش های بیوشیمیایی انجام دادن تا بفهمن آیا این دو پروتئین از نظر فیزیکی با هم در تعامل هستن یا نه.
نتایج نشون داد که فونس مستقیما به Orb2 متصل می شه. به طور خاص، زمانی به Orb2 وصل می شه که در حالت الیگومری قرار داره، یعنی مرحله میانی بین یه تک مولکول و یه رشته کامل آمیلوئیدی.
بعد تیم تحقیق این واکنش رو در لوله آزمایش بازسازی کردن تا مستقیما مشاهده اش کنن. اون ها پروتئین های فونس و Orb2 رو خالص سازی و در یه محیط کنترل شده با هم مخلوط کردن. وقتی مخلوط شدن، فونس انتقال Orb2 رو از این خوشه های میانی به رشته های آمیلوئیدی بلند و پایدار سرعت بخشید. محققان وجود این ساختارها رو با استفاده از یه رنگِ متصل شونده به آمیلوئید به اسم Thioflavin T تایید کردن، که وقتی به رشته های آمیلوئیدی می چسبه، از خودش نور ساطع می کنه.
برای اطمینان از اینکه این رشته های ساخته شده در آزمایشگاه مشابه همون هایی هستن که در مغزهای زنده پیدا می شن، تیم تحقیق از میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) استفاده کردن. این تکنیک تصویربرداری پیشرفته به دانشمندان اجازه می ده ساختار اتمی پروتئین ها رو ببینن.
تصاویر نشون دادن که آمیلوئیدهای Orb2 ساخته شده با کمک فونس، از نظر ساختاری کاملا مشابه آمیلوئیدهای Orb2 درونی هستن که از سر مگس ها استخراج شدن. اون ها همون معماری «cross-beta» رو داشتن که ویژگی آمیلوئیدهای عملکردیه.
این مطالعه همچنین نشون داد که «دامنه J» در پروتئین فونس برای این فعالیت ضروریه. این دامنه بخش خاصی از توالی پروتئینه که خانواده JDP رو تعریف می کنه.
محققان یه نسخه جهش یافته از فونس رو با یه تغییر جزئی در دامنه J ساختن. این جهش یافته می تونست به Orb2 متصل بشه اما نمی تونست اون رو برای تشکیل ساختار نهایی آمیلوئید تحریک کنه. وقتی این نسخه جهش یافته در مگس ها بیان شد، نتونست حافظه رو تقویت کنه و این موضوع تایید کرد که تشکیل فیزیکی آمیلوئید کلیدِ اثر تقویت کننده حافظه است.
فرآتر از تشکیل ساختار، محققان تایید کردن که این آمیلوئیدهای ایجاد شده توسط فونس از نظر عملکردی فعال هستن. در مغز، آمیلوئیدهای Orb2 با اتصال به RNAهای پیام رسان (mRNAs) خاص و تنظیم ترجمه اون ها به پروتئین های جدید عمل می کنن.
محققان از یه سنجش گزارشگر برای اندازه گیری این فعالیت استفاده کردن. اون ها متوجه شدن که آمیلوئیدهای تسهیل شده توسط فونس با موفقیت ترجمه mRNAهای هدف رو تقویت کردن و دقیقا همون فرآیند بیولوژیکی طبیعی رو که در تثبیت حافظه و در نهایت تقویت حافظه دیده می شه، شبیه سازی کردن.
یکی از محدودیت های احتمالی این مطالعه، تمرکز اون روی مگس های Drosophila است. در حالی که تشکیلات مولکولی پایه حافظه در گونه های مختلف خیلی مشابه هم هستن، هنوز باید دید که آیا نمونه مشابه مستقیمی از فونس در پستانداران هم همین وظیفه رو انجام می ده یا نه.
ژنوم انسان شامل پروتئین های دامنه J زیادیه و شناسایی اینکه کدوم یکی از نظر عملکردی با فونس مطابقت داره، قدم ضروری بعدی خواهد بود. این مطالعه به ارتباطی با سلامت انسان اشاره می کنه و یادآور می شه که برخی چاپرون های مرتبط، از نظر ژنتیکی با اسکیزوفرنی مرتبط هستن؛ وضعیتی که شامل نقص های شناختی می شه.
تحقیقات آینده احتمالا بررسی می کنن که فونس چطور سیگنالِ شروع فعالیت رو دریافت می کنه. مطالعه فعلی نشون می ده که فونس به علائم تغذیه ای پاسخ می ده، اما مسیر سیگنال دهی دقیقی که فونس رو فعال می کنه هنوز باید مشخص بشه. علاوه بر این، دانشمندان باید تعیین کنن که آیا فونس پروتئین های دیگه ای به جز Orb2 رو هم تنظیم می کنه یا نه. ممکنه این چاپرون مجموعه ای از پروتئین های مورد نیاز برای انعطاف پذیری سیناپسی رو مدیریت کنه.
این کار دیدگاه سنتی رو که تشکیل آمیلوئید صرفا یه اتفاق پاتولوژیک و بیماری زاست، به چالش می کشه. این تحقیق شواهدی ارائه می ده که نشون می ده مغز تشکیلات پیچیده ای رو برای استفاده از این ساختارهای پایدار جهت ذخیره اطلاعات تکامل داده است. شناسایی ابزارهای کنترلی مانند فونس، افق های تازه ای را برای درک پایداری تجربیات در طول زمان و توسعه تکنیک های زیستی برای ارتقای توانمندی های ذهنی می گشاید.
A process thought to destroy brain cells might actually help them store data
