یک مطالعه جدید نشان می دهد که مصرف دوره ای کوتاه از داروها می تواند به کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک کمک کرده و با تغییر موقت میکروبیوم روده، از آسیب های جدی بافتی و عصبی پس از ضربه به سر جلوگیری کند.
یک مطالعه جدید نشون داده که مصرف یه دوره کوتاه آنتی بیوتیک بعد از ضربه به سر می تونه به کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک کمک کنه و آسیب بافتی مغز رو کم کنه. این دارو با تغییر موقتی جامعه باکتری هایی که در دستگاه گوارش زندگی می کنن، ظاهرا به محافظت از مغز در زمان حساسِ بهبودی کمک می کنه. این یافته ها در مجله Communications Biology منتشر شده.
آسیب مغزی ضربه ای باعث راه افتادن یه سری واکنش های ایمنی می شه که کل بدن رو تحت تاثیر قرار می ده. ضربه فیزیکی به سلول های مغز آسیب می زنه و این کار باعث یه واکنش التهابی موضعی می شه. همزمان، این آسیب اکوسیستم حساس میکروب های ساکن در سیستم گوارش رو هم به هم می ریزه.
به این جامعه از باکتری ها، قارچ ها و ویروس ها، میکروبیوم روده می گن. دستگاه گوارش و سیستم عصبی مرکزی با هم ارتباط مداوم دارن. این ارتباط باعث می شه تغییرات در باکتری های معده روی سلامت سیستم عصبی اثر بذاره و برعکس.
وقتی یه ضربه فیزیکی این مسیر سیگنال دهی رو به هم می زنه، می تونه منجر به واکنش بیش از حد سیستم ایمنی بشه. این التهابِ بیش از اندازه معمولا آسیب اولیه مغز رو بدتر می کنه. با گذشت زمان، آسیب های مکرر می تونه باعث تخریب تدریجی بافت های حساس عصبی بشه، موضوعی که در کنار شناخت مراحل تحول مغز در طول عمر که در 5 فاز متمایز شناسایی شده اهمیت حفظ سلامت سیستم عصبی را دوچندان می کند.
در محیط های پزشکی، دکترها معمولا برای بیمارانی که دچار آسیب مغزی شدن، آنتی بیوتیک تجویز می کنن تا از عفونت های ثانویه جلوگیری بشه. با این حال، اثرات خاص این داروها بر کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک و بهبودی سیستم عصبی هنوز خیلی شناخته شده نیست. آنتی بیوتیک ها با از بین بردن جمعیت زیادی از باکتری ها در دستگاه گوارش عمل می کنن.
تصویر زیر فرآیند اثرگذاری بر بافت های عصبی و ارتباط آن با سیستم گوارش را به تصویر می کشد.
این بازنمایی تصویری به درک بهتر چگونگی تغییرات میکروبیوم در جهت محافظت از سلول های مغزی کمک می کند.
تیم تحقیقاتی می خواست بدونه این تغییر ناگهانی میکروبی چطور روی روند بهبودی مغز تاثیر می ذاره. مسئولیت این پروژه با نویسنده اول، هانا فلین و نویسنده مسئول، سونیا ویاپل بود. هر دوی این دانشمندان در مؤسسه تحقیقاتی متودیست هیوستون در تگزاس فعالیت می کنن.
تیم اون ها به دنبال این بود که بفهمن آیا ناهماهنگی های قبلی در باکتری های روده روی نحوه برخورد بدن با آسیب های فیزیکی مکرر تاثیر می ذاره یا نه. اون ها همچنین می خواستن ببینن که آیا تغییر جمعیت میکروبی می تونه جلوی آسیب تدریجی مغز رو بگیره یا نه. برای جواب دادن به این سوالات اساسی بیولوژیک، اون ها یه سری آزمایش طراحی کردن.
برای بررسی این پویایی ها، تیم تحقیق یه آزمایش با موش های آزمایشگاهی طراحی کرد. اون ها موش های نر رو به گروه هایی تقسیم کردن که یا یک بار آسیب مغزی کنترل شده دیدن یا دو بار آسیب پشت سر هم. فاصله آسیب های مکرر کمی بیشتر از یک ماه بود تا شرایط آسیب های مزمن شبیه سازی بشه.
بعد از ضربه به سر، بعضی از گروه های حیوانی یه دوره سه روزه آنتی بیوتیک با طیف گسترده رو توی آب آشامیدنیشون دریافت کردن. گروه های دیگه برای مقایسه، فقط آب معمولی خوردن. محققان چند روز بعد از آخرین آسیب، وضعیت حیوانات رو بررسی کردن.
دانشمندان اندازه بافت آسیب دیده مغز رو اندازه گیری و میزان مرگ سلولی موضعی رو ارزیابی کردن. تیم همچنین سطح فعال شدن سلول های ایمنی مختلف در مغز رو بررسی کرد. برای پیگیری تغییرات گوارشی، اون ها DNA باکتریایی موجود در مدفوع حیوانات رو توالی یابی کردن.
نتایج تحقیق؛ تاثیر آنتی بیوتیک بر کاهش التهاب مغز
اون ها متوجه شدن که درمان با آنتی بیوتیک با موفقیت بخش های بزرگی از باکتری های روده رو از بین برده. با وجود این اختلال شدید، موش هایی که دارو گرفته بودن، نتایج عصبی بهتری نشون دادن. موش هایی که با آنتی بیوتیک درمان شده بودن، بعد از آسیب های مکرر، نواحی کوچک تری از آسیب بافت مغزی داشتن.
این حیوانات تحت درمان همچنین سلول های مرده یا در حال مرگ کمتری در نواحی دورتر از محل اصلی ضربه داشتن که نشان از کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک دارد. به نظر می رسه دارو باعث آروم شدن واکنش ایمنی تهاجمی داخل مغزِ آسیب دیده شده. موش های درمان نشده تعداد زیادی سلول ایمنی فعال داشتن که به سمت منطقه آسیب دیده هجوم آورده بودن.
مکانیسم های کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک
این سلول های ایمنی فعال که به نام های میکروگلیا و ماکروفاژ شناخته می شن، به طور طبیعی ضایعات رو پاکسازی می کنن اما می تونن باعث آسیب های جانبی هم بشن. در مقابل، موش هایی که مخلوط آنتی بیوتیک خورده بودن، تعداد خیلی کمتری از این سلول های التهابی داشتن. این واکنش ایمنی ملایم تر به جلوگیری از تخریب ثانویه مغز کمک کرد.
محققان در ابتدا انتظار داشتن که آنتی بیوتیک ها تولید اسیدهای چرب زنجیره کوتاه رو کاهش بدن. این مولکول ها معمولا توسط باکتری های سالم معده تولید می شن و برای کاهش التهاب سیستمیک شناخته شده هستن. همون طور که پیش بینی می شد، سطح این مولکول های مفید در حیوانات تحت درمان پایین اومد.
با این حال، موش های تحت درمان باز هم کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک را تجربه کردن. این نتیجه غیرمنتظره باعث شد تیم تحقیق کنه که کدوم باکتری های خاص از دارو جون سالم به در بردن. توالی یابی DNA نشون داد که دو سویه باکتریایی خاص در طول درمان فشرده باقی موندن.
این میکروب های بازمانده Parasutterella excrementihominis و Lactobacillus johnsonii بودن. محققان حدس می زنن این باکتری های خاص ممکنه ویژگی های منحصربه فردی داشته باشن که سیستم ایمنی بدن رو آروم می کنه. با رشد در روده خالی، اون ها ممکنه نوع دیگه ای از محافظت عصبی رو فراهم کنن.
ویاپل گفت: «ما فهمیدیم که درمان با آنتی بیوتیک بعد از آسیب مغزی ضربه ای (TBI) می تونه باکتری های مضر روده رو کم کنه، اندازه ضایعه رو کاهش بده و مرگ سلولی رو محدود کنه. نتایج ما از مکانیسم روده-مغز حمایت می کنه که در اون تغییرات میکروبیوم روی ایمنی محیطی و به دنبال اون، روی التهاب عصبی بعد از TBI تاثیر می ذاره و منجر به کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک می شود.»
برای تایید اینکه داشتنِ کمی باکتری بهتر از نداشتنِ باکتریه، دانشمندان یه آزمایش جداگانه انجام دادن. اون ها گروه خاصی از موش ها رو که در محیط های آزمایشگاهی کاملا استریل بزرگ شده بودن، بررسی کردن. این حیواناتِ ایزوله اصلا هیچ میکروبیوم گوارشی نداشتن.
وقتی این موش های کاملا استریل در معرض همون آسیب های سر قرار گرفتن، شدیدترین افت عصبی رو تجربه کردن. موش هایی که فاقد میکروبیوم بودن دچار ضایعات مغزی گسترده ای شدن. اون ها همچنین التهاب عصبی شدیدی نشون دادن که خیلی بیشتر از واکنش های دیده شده در موش های معمولی بود.
این مقایسه نشون داد که حذف کامل باکتری های روده خیلی ضرر داره. این یعنی نبود کامل میکروب ها، سیستم ایمنی رو از سیگنال های تنظیمی ضروری محروم می کنه. در عوض، این بازسازیِ خاصِ جامعه باکتریاییه که مزایای محافظتی ایجاد می کنه.
در حالی که مغز از تغییر میکروبی سود می برد، دستگاه گوارش دچار مقداری استرس فیزیکی شد. محققان بافت روده موش های تحت درمان رو زیر میکروسکوپ بررسی کردن. اون ها مشاهده کردن که برجستگی های میکروسکوپی دیواره روده کوتاه تر شدن و نظم کمتری پیدا کردن.
بافت روده همچنین بسیاری از سلول های تخصصی مسئول تولید مخاط محافظ رو از دست داد. این نشون می ده که درمان با آنتی بیوتیک هزینه فیزیکی آشکاری برای سیستم گوارش داره.
ویاپل گفت: «مغز ما دائما در حال ارسال سیگنال به بقیه بدنه . بعد از یک اتفاق مغزی ضربه ای، این سیگنال ها ممکنه به هم بریزن و سایر اندام ها از جمله سیستم گوارش ما رو مختل کنن. اگه روده نامتعادل بمونه، مغز ممکنه برای بهبودی با سختی بیشتری روبرو بشه.»
این مطالعه محدودیت هایی هم داره که نیاز به بررسی بیشتر دارن. آزمایش ها فقط روی موش های نر انجام شده، به این معنی که ممکنه نتایج به طور مساوی برای ماده ها صدق نکنه. نوسانات هورمونی و واکنش های ایمنی متفاوت بین دو جنس ممکنه نحوه عملکرد درمان های باکتریایی رو تغییر بده.
محققان قبول دارن که آزمایش های آینده باید شامل سوژه های ماده هم باشه تا تصویر بیولوژیکی کاملی به دست بیاد. بازه مشاهده هم محدود به چند روز اول بعد از ضربه به سر بود. تیم، حیوانات رو برای مدت طولانی تحت نظر نداشت تا تغییرات شناختی ماندگار رو ارزیابی کنه.
اثرات دیررسِ اختلال شدید باکتریایی ممکنه ماه ها بعد منجر به عوارض عصبی پیش بینی نشده بشه. برای تایید ایمنی و پایداری این روش درمانی، مطالعات طولانی مدت لازمه. علاوه بر این، اسیدهای چرب زنجیره کوتاه فقط در خون اندازه گیری شدن، نه مستقیما داخل روده ها.
محققان هشدار می دن که پزشکان نباید صرفا برای درمان آسیب های سر، شروع به تجویز آنتی بیوتیک های طیف گسترده کنن. استفاده گسترده از این داروها می تونه ابرباکتری های مقاوم به دارو ایجاد کنه و عوارض گوارشی شدیدی به همراه داشته باشه. این هشدار در راستای رویکردی مسئولانه به کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک است. هدف پزشکی نابود کردن کل اکوسیستم گوارشی نیست.
در عوض، دانشمندان امیدوارن مکانیسم های خاصی رو که مزایای محافظتی ایجاد می کنن، جدا کنن. ویاپل خاطرنشان کرد که شکستن چرخه التهاب حاد می تونه شانس زوال شناختی طولانی مدت رو کاهش بده. ویاپل گفت: «اگه بتونیم التهاب عصبی رو در مرحله حاد یا مزمن بشکنیم، می تونیم خطر ابتلا به آلزایمر یا زوال عقل رو کم کنیم.» این رویکرد دقیق می تواند به کاهش التهاب مغز با آنتی بیوتیک به شکلی ایمن تر منجر شود.
کارهای آینده روی دو سویه باکتریایی که از دارو جون سالم به در بردن متمرکز خواهد بود. تیم قصد داره Parasutterella excrementihominis و Lactobacillus johnsonii رو برای استفاده پزشکی هدفمند، مهندسی ژنتیک کنه. با تجویز فقط باکتری های مفید، پزشکان ممکنه در نهایت بتونن آسیب های سر رو با ایمنی درمان کنن.
این رویکردِ دقیق می تونه سیستم ایمنی رو بدون ریسک خطراتِ نابودی گسترده میکروبی، آروم کنه. درمان های پروبیوتیک هدفمند در نهایت می تونن جایگزین ابزار خشنِ آنتی بیوتیک های طیف گسترده بشن.
مطالعه «بازسازی میکروبیوم روده ناشی از آنتی بیوتیک، التهاب عصبی در آسیب مغزی ضربه ای را کاهش می دهد ،» توسط هانا فلین، آستین مارشال، مورگان هولکامب، ماریسا برک، گوکنور کارا، لئوناردو کروز پیندا، سیرنا سوریانو، تاد جی. ترینگن و سونیا ویاپل نوشته شده است.
بررسی های اخیر نشان می دهد که پیوند میان روده و مغز بسیار پیچیده تر از تصورات پیشین است. با کشف سویه های باکتریایی خاص که حتی در برابر آنتی بیوتیک ها مقاوم هستند و به بهبود وضعیت سیستم عصبی کمک می کنند، دریچه ای جدید رو به درمان های هدفمند باز شده است. جایگزینی روش های تهاجمی با پروبیوتیک های مهندسی شده می تواند گام بزرگی در جهت کاهش عوارض ضربه های مغزی و بیماری های تحلیل برنده عصبی در آینده باشد.
Altering gut bacteria with antibiotics reduces inflammation from traumatic brain injuries
