پژوهش های جدید نشان می دهد که روش ترک الکل با ایورمکتین از طریق تاثیر بر گیرنده های عصبی P2X4 و تقویت سیستم گابا در مغز، پتانسیل بالایی برای کاهش میل به مصرف و مدیریت وابستگی های شدید دارد.
اختلال مصرف الکل ده ها میلیون نفر رو در سراسر جهان تحت تاثیر قرار داده که باعث هزینه های اقتصادی سنگین و عواقب بهداشتی شدیدی برای جامعه می شه. در این شرایط، روش هایی مانند ترک الکل با ایورمکتین مورد بررسی قرار گرفته اند. این وضعیت مزمن با ناتوانی در کنترل عادت های نوشیدن و ظهور حالت های احساسی منفی و شدید موقع قطع مصرف الکل شناخته می شه.
با اینکه چندتا دارو برای درمان این اختلال تایید شدن و تحقیقات بر روی اثربخشی داروی توپیرامات برای ترک الکل در مدل های مختلف همچنان ادامه دارد، اما فقط روی بخش کوچیکی از بیمارها جواب می دن. در یک مطالعه جدید، محقق ها متوجه شدن که نشانگرهای ژنتیکیِ مربوط به یک گیرنده خاص در مغز، شدت وابستگی به الکل رو در جوندگان پیش بینی می کنه و مصرف داروی ضد انگل «ایورمکتین» باعث کاهش میل به نوشیدن در دوران ترک می شه. این یافته ها مسیر جدیدی برای ترک الکل با ایورمکتین باز می کند. این مطالعه در مجله Neuropharmacology .
درمان های دارویی فعلی برای اختلال مصرف الکل اغلب نمی تونن بهبودی پایداری ایجاد کنن، چون بیمارها تنوع زیستی و ژنتیکی خیلی زیادی دارن. یک مداخله شیمیایی که ممکنه با موفقیت مصرف الکل رو در یک نفر مهار کنه، ممکنه در فرد دیگه عوارض جانبی ایجاد کنه یا اصلا هیچ تاثیر مشخصی نداشته باشه. برای اینکه درمان های روانپزشکی بهتر بشن، حوزه پزشکی باید به سمت مدل «پزشکی دقیق» بره که این تفاوت های فردی ریشه دار رو در نظر می گیره.
رویکردهای نوین؛ امید به ترک الکل با ایورمکتین
یک تیم تحقیقاتی مشترک به سرپرستی پائولا کامپو، مارسیدا کالیوپی و جیوردانو د گویلیلمو در دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، تلاش کردن بفهمن چطور تغییرات ژنتیکی خاص روی رفتارهای اعتیادگونه تاثیر می ذاره. اونا روی ژنی به اسم P2rx4 تمرکز کردن. این ژن حاوی دستورالعمل هایی برای ساخت گیرنده P2X4 هست؛ یک کانال پروتئینی تخصصی که روی سطح سلول های مغزی قرار داره.
این گیرنده ها در نواحی ای از مغز که با پردازش استرس و پاداش در ارتباطن، خیلی متمرکزن. در شرایط عادی، اونا به تنظیم جریان سیگنال های الکتریکی بین نورون ها کمک می کنن. وقتی فرد الکل مصرف می کنه، این ماده مثل یک بازدارنده عمل می کنه و به طور موقتی فعالیت این کانال های گیرنده رو ضعیف می کنه.
محققان با بررسی های آزمایشگاهی دقیق، نقش عوامل بیولوژیکی و پاسخ های عصبی در برابر مواد اعتیادآور را تحلیل کرده اند تا الگوهای رفتاری را بهتر درک کنند.
تصویر بالا نمایی از تلاش های علمی برای کشف راهکارهای نوین در مقابله با وابستگی های شیمیایی و تغییرات ساختاری مغز را نشان می دهد.
در پاسخ به قرار گرفتن مداوم در معرض الکل، مغز سعی می کنه با تولید بیشتر این گیرنده ها، این وضعیت رو جبران کنه. تحقیقات قبلی این خوشه از گیرنده ها رو به رفتارهای نوشیدن در مدل های حیوانی مختلف ربط داده بودن، اما رابطه دقیق اون ها در یک جمعیت ژنتیکی متنوع و طبیعی، تا حد زیادی شناخته نشده مونده بود. تیم تحقیق این فرضیه رو مطرح کردن که تفاوت های پایه در این ژن ممکنه تعیین کنه کدوم افراد بیشتر مستعد این هستن که با گذشت زمان، مصرف الکل شون رو بیشتر کنن.
برای آزمایش این ایده، محقق ها از موش های صحرایی با نژاد ناهمگون استفاده کردن. برخلاف سویه های آزمایشگاهی معمولی که جوری پرورش داده می شن که از نظر ژنتیکی کاملا همسان باشن، این موش ها از هشت جمعیت منبع مختلف پرورش پیدا کردن. این استراتژی باعث ایجاد یک مخزن ژنی بزرگ می شه و جوندگانی رو به وجود می آره که ویژگی های فیزیکی و رفتاری متمایزی دارن و شباهت بیشتری به تنوع انسانی دارن.
محقق ها به جای اینکه مستقیما پروتئین های فیزیکی رو در مغز حیوانات زنده ردیابی کنن، یک مدل محاسباتی پیشرفته رو روی یک پایگاه داده ژنتیکی موجود اعمال کردن. اونا تغییرات خاصی رو در توالی DNA که نزدیک ژن هدف قرار داشت، بررسی کردن. ابزارهای اونا با تجزیه و تحلیل این تفاوت های کوچکِ املای ژنتیکی در 131 موش متمایز، پیش بینی کردن که این ژن با چه شدتی در بافت مغز هر حیوان بیان می شه.
بر اساس این محاسبات آماری، تیم تحقیق جوندگان رو به دو گروه تقسیم کردن: گروهی با «بیان ژنی پیش بینی شده بالا» و گروهی با «بیان ژنی پایین». حیوانات در ابتدا در محفظه های شرطی سازی خاصی آموزش دیدن و یاد گرفتن که برای دریافت قطره های کوچک الکل، یک اهرم مکانیکی رو فشار بدن.
بعد از اینکه یک الگوی مصرف داوطلبانه و ثابت شکل گرفت، محقق ها موش ها رو در محل نگهداری شون در معرض چرخه روزانه بخار الکل قرار دادن. این مدل «بخار متناوب مزمن»، وابستگی فیزیکی انسانی رو بازسازی می کنه؛ به این صورت که سطح الکل خون رو برای دوره های طولانی بالا نگه می داره و بعد از اون، دوره های اجباریِ قطع مصرف رو اعمال می کنه.
محقق ها متوجه شدن جوندگانی که در گروه «بیان ژنی بالا» بودن، در دوران ترک، مصرف الکل شون رو خیلی شدیدتر از بقیه حیوانات افزایش دادن. این یافته ها اهمیت بررسی روش هایی مثل ترک الکل با ایورمکتین را برجسته می کند. هر دو گروه بعد از وابسته شدن، الکل بیشتری مصرف کردن، اما موش هایی که از نظر ژنتیکی مستعد بودن، بار سنگین تری از مصرف اجباری الکل رو نشون دادن.
بعد از این تحلیل ژنتیکی، محقق ها یک مداخله دارویی احتمالی رو بررسی کردن. اونا ایورمکتین رو آزمایش کردن؛ داروی رایجی که معمولا در دامپزشکی و پزشکی انسانی برای درمان عفونت های کرم انگلی تجویز می شه. مطالعات سلولی قبلی نشون داده بود که ایورمکتین روی گیرنده P2X4 اثر می ذاره و فعالیت اون رو تقویت می کنه و در واقع اثرات ضعیف کننده بیولوژیکی ناشی از الکل رو خنثی می کنه.
نتایج اولیه در ترک الکل با ایورمکتین
به یک گروه مجزای 32 تایی از جوندگانِ وابسته و از نظر ژنتیکی متنوع، چهار ساعت قبل از تست رفتاری، دوزهای مختلفی از ایورمکتین تزریق شد. این دارو باعث کاهش مصرف الکل شد که به میزان دوز تزریقی بستگی داشت. این نتایج، کارایی ترک الکل با ایورمکتین را در مدل های حیوانی به خوبی نشان می دهد. حیواناتی که بالاترین دوز رو دریافت کرده بودن، در دوره های حاد ترک، فشار دادن اهرم برای دریافت الکل رو به طور قابل توجهی کاهش دادن.
محقق ها همچنین باید مطمئن می شدن که دارو مستقیما سیستم انگیزش مغز رو تغییر می ده، نه اینکه فقط حیوانات رو از نظر فیزیکی سست و بی حال کنه. اونا میزان مصرف آب جوندگان رو در طول تست های دارویی زیر نظر گرفتن. دارو میل حیوانات به نوشیدن آب رو تغییر نداد و این موضوع تایید کرد که ایورمکتین به طور خاص رفتار الکل جویی رو کم کرده، بدون اینکه باعث اختلالات حرکتی عمومی بشه.
با این حال، محقق ها متوجه یک تفاوت بین دو جنس شدن. موش های ماده به طور متوسط الکل بیشتری مصرف می کردن و در مقایسه با موش های نر، برای اینکه کاهشی در نوشیدن شون دیده بشه و فرآیند ترک الکل با ایورمکتین موفقیت آمیز باشد، به دوز بالاتری از ایورمکتین نیاز داشتن. به خاطر تنوع ژنتیکی گسترده بین سوژه ها، دارو روی کل جمعیت به صورت یکسان عمل نکرد.
محقق ها حیوانات رو بر اساس واکنش های رفتاری خاص شون به دارو دسته بندی کردن: کسانی که پاسخ ندادن، کسانی که پاسخ خفیف دادن و کسانی که پاسخ بالایی دادن. برای اینکه بفهمن دقیقا چرا دارو فقط روی سوژه های خاصی اثر کرده، دانشمندها برش های فوق العاده نازکی از مغز جوندگان تهیه کردن و بافت رو در یک حمام مایع اکسیژن دار زنده نگه داشتن.
اونا به طور خاص روی آمیگدال مرکزی تمرکز کردن؛ یک خوشه متراکم از نورون ها که به عنوان مرکز اصلی پردازش ترس، استرس و حالت های احساسی منفی عمل می کنه. اونا از الکترودهای شیشه ای میکروسکوپی برای ثبت جریان های الکتریکی ضعیفی که در غشای سلول های مغزیِ این ناحیه جریان داشت، استفاده کردن.
این تکنیک پیشرفته به اونا اجازه داد تا فعالیت گاما آمینوبوتیریک اسید رو که به نام «گابا» (GABA) شناخته می شه، به صورت زنده مشاهده کنن. این ماده شیمیایی به عنوان پیام رسان بازدارنده اصلی در سیستم عصبی پستانداران عمل می کنه و مثل یک پدال ترمز بیولوژیکی برای کند کردن شلیک های الکتریکی نامنظم عمل می کنه. در مرحله حاد ترک الکل، این سیستم ترمز به شدت دچار اختلال می شه.
در حیواناتی که پاسخ بالایی به دارو داده بودن، قرار دادن برش های مغزی در ایورمکتین باعث افزایش مداوم فرکانس سیگنال های آرام بخش گابا شد. این نشون می ده که دارو با موفقیت روی گیرنده های هدف اثر کرده و باعث آزادسازی مواد شیمیایی بازدارنده شده که احتمالا میل درونی حیوان به نوشیدن رو کاهش داده.
دارو در حیواناتی که پاسخ نداده بودن، نتیجه کاملا متفاوتی داشت. با اینکه زمان بندی دقیق جریان های الکتریکی رو کمی تغییر داد، اما نتونست فرکانس کلی سیگنال های بازدارنده رو بالا ببره. محقق ها حدس می زنن که در این حیوانات، دارو ممکنه به جای درگیر کردن مکانیسم هدف اصلی، با گیرنده های جانبی دیگه روی سطح سلول تعامل کرده باشه.
انتقال داروها از آزمایش های حیوانی به کلینیک های انسانی با موانع بزرگی روبه روست. ایورمکتین معمولا برای عبور از سد خونی-مغزی، که مثل یک محافظ سلولی دور سیستم عصبی مرکزی انسان عمل می کنه، با مشکل مواجه می شه. رسیدن به غلظت لازم دارو در مغز انسان ممکنه فقط با دوزهای استاندارد قرص خوراکی سخت باشه.
تحقیقات آینده به این مسائل مربوط به انتقال مواد شیمیایی می پردازه. دانشمندها ممکنه درمان های ترکیبی رو بررسی کنن، یعنی ایورمکتین رو با مواد شیمیایی مکمل همراه کنن تا به طور موقت پمپ های دفاعی مغز رو دور بزنن و امکان ترک الکل با ایورمکتین را بهبود بخشند. مطالعات دیگه سعی می کنن دقیقا نقشه برداری کنن که کدوم نوع از سلول های مغزی بیشترین تعداد از این گیرنده های هدف رو دارن تا تمرکز مکانیکی رو دقیق تر کنن.
در نهایت، این مطالعه بر ضرورت هماهنگ کردن درمان دارویی درست با پروفایل ژنتیکی صحیح تاکید می کنه. کارآزمایی های بالینی آینده که این مسیر سلولی رو ارزیابی می کنن، احتمالا باید شرکت کنندگان انسانی رو برای نشانگرهای ژنتیکی خاص غربالگری کنن تا بهترین شانس برای ترک الکل با ایورمکتین را فراهم آورند. با شناسایی افرادی که از نظر بیولوژیکی بیشترین آمادگی رو برای پاسخ دهی دارن، متخصصان پزشکی می تونن در نهایت درمان هایی رو ارائه بدن که دقیقا برای وابستگی شدید به الکل شخصی سازی شده باشن.
یافته های این تحقیق نشان دهنده گامی بزرگ به سوی پزشکی دقیق است که در آن درمان ها بر اساس ویژگی های ژنتیکی منحصر به فرد هر فرد تنظیم می شوند. اگرچه ایورمکتین برای کاربرد انسانی در این زمینه نیاز به بررسی های بالینی بیشتری دارد، اما شناخت مکانیسم های عصبی و نقش گیرنده های P2X4 افق های روشنی را برای غلبه بر اعتیاد به الکل ترسیم می کند.
Can a common parasite medication calm the brain’s stress circuitry during alcohol withdrawal?
