تحقیقات اخیر نشان می دهند که تجربیات ناگوار اوایل زندگی و عوامل محیطی با تاثیر بر ارتباط روده و مغز، زمینه ساز بروز اختلالات گوارشی و خلقی در بزرگسالی می شوند.
دو مطالعه جدید که به تازگی در مجله Gastroenterology منتشر شدن، نشون می دن که اتفاقات اوایل زندگی، سلامت طولانی مدت روده و مغز رو شکل می دن و بر ارتباط روده و مغز تاثیر می گذارند. این تحقیقات نشون می ده که استرس های اولیه و قرار گرفتن جنین در معرض داروهای خاص، خطر ابتلا به اختلالات گوارشی و خلقی رو افزایش می ده. در کنار هم، این یافته ها به راه های جدیدی برای درمان بیماری هایی اشاره دارن که هم مغز و هم سیستم گوارش رو درگیر می کنن.
درک ارتباط روده و مغز؛ یک بررسی جامع
اختلالات تعامل روده و مغز، شرایط گوارشی هستن که اغلب در کنار اختلالات خلقی مثل اضطراب و افسردگی رخ می دن. این شرایط تا 40 درصد از مردم رو در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دن و شامل مشکلاتی مثل سندرم روده تحریک پذیر و یبوست عملکردی می شن. دانشمندان تشخیص دادن که ارتباط فیزیکی بین روده و مغز تمایل داره تعیین کنه که این بیماری ها چطور پیشرفت می کنن.
کارا جی. مارگولیس، نویسنده این مطالعه، توضیح داد: «به عنوان پزشکی که متخصص کودکان مبتلا به اختلالات تعامل روده و مغز (DGBI) هستم، مراقب تعدادی از بچه هایی بودم که واقعا از علائم رنج می بردن (یبوست، اسهال و/یا درد شکم)؛ علائمی که اون قدر شدید بودن که بچه ها به جای تمرکز روی پیشرفت در مدرسه و لذت بردن از کنار دوستان و خانواده شون – اون طور که باید می تونستن – با ترس از حال بد زندگی می کردن.»
مارگولیس مدیر مرکز تحقیقات درد NYU و استاد دپارتمان آسیب شناسی مولکولی در دانشکده دندانپزشکی NYU هست. اون همچنین استاد دپارتمان های زیست شناسی سلولی و اطفال در دانشکده پزشکی گراسمن NYU هست. آزمایشگاه اون روی مکانیسم های زیربنایی این شرایط تحقیق می کنه.
اون اضافه کرد: «درمان بخش دردِ DGBI می تونه به ویژه چالش برانگیز باشه، عمدتا به این دلیل که ما علت های دقیق اون ها رو درک نمی کنیم. انگیزه من از مطالعه DGBI این بود که سعی کنم مکانیسم های زیربنایی رو بفهمم تا بتونم اهداف درمانی جدیدی پیدا کنم. دیدن بچه هایی که درد می کشن قلبم رو به درد میاره و این راه منه برای اینکه سعی کنم حالشون رو بهتر کنم. این تحقیقات اهمیت درک کامل ارتباط روده و مغز را بیش از پیش نمایان می سازند.»
درک بصری از نحوه تعامل سیستم های داخلی بدن می تواند به ما در شناسایی بهتر ریشه دردهای مزمن کمک کند.
این نمای کلی از سیستم عصبی روده ای، پیچیدگی و اهمیت لایه های مختلف سلولی را در انتقال پیام های عصبی به خوبی به تصویر می کشد.
مارگولیس همچنین متوجه الگویی در کلینیک خودش در مورد ترومای دوران کودکی شد. اون خاطرنشان کرد: «در همین راستا، من بچه های زیادی رو در کلینیک می دیدم که با عوامل استرس زا در اوایل زندگی دست وپنجه نرم می کردن. به عنوان مثال، سوءرفتار یا بی توجهی. من متوجه شدم که درمان برخی از این بچه ها نسبت به بچه هایی که با استرس های حادتر مراجعه می کنن، سخت تره.»
اون گفت: «با اینکه می دونیم حوادث ناگوار دوران کودکی (ACEs) یا استرس های اوایل زندگی با بروز DGBI مرتبط هستن، اما مکانیسم های اون ها به خوبی مطالعه نشده. امید من این بود که بتونیم اول پیوندهای بین استرس اوایل زندگی (ELS) و DGBI رو تعریف کنیم و حالا که برخی رو هدف قرار دادیم، شروع به جستجوی اهداف درمانی جدیدی کنیم که در حال حاضر مشغول بررسی اون ها هستیم.»
بسیاری از مردم این مشکلات ترکیبی خلقی و گوارشی رو با داروهای رایجی که به عنوان مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) شناخته می شن، درمان می کنن. این داروها بازجذب یک پیام رسان شیمیایی به نام سروتونین رو مسدود می کنن که باعث افزایش دسترسی به اون در بدن می شه. از اونجایی که این داروها به صورت سیستمیک در کل بدن جذب می شن، می تونن عوارض جانبی ناخواسته ای مثل اضطراب و مشکلات گوارشی ایجاد کنن.
وقتی این داروهای پرمصرف در دوران بارداری مصرف می شن، از جفت عبور می کنن و روی سیستم عصبی در حال رشد جنین تاثیر می ذارن. محققان می خواستن دقیقا بفهمن که سروتونین کجا عمل می کنه تا علائم فیزیکی و عاطفی رو بهبود ببخشه یا بدتر کنه. اون ها مطالعه ای برای سال 1404 طراحی کردن تا آزمایش کنن که آیا هدف قرار دادن سروتونین به طور خاص در روده، می تونه درمان ایمن تری باشه یا نه.
دانشمندان از موش های اصلاح شده ژنتیکی استفاده کردن تا اثرات سروتونین رو در دستگاه گوارش جدا کنن. اون ها پروتئین ناقل سروتونین رو به طور خاص در اپیتلیوم روده، که داخلی ترین لایه سلولی روده هست، حذف کردن. این رویکرد به اون ها اجازه داد تا سیگنال دهی سروتونین رو در دستگاه گوارش بدون تغییر سطح سروتونین در مغز یا خون افزایش بدن.
محققان موش ها رو با استفاده از تست های رفتاری مختلف ارزیابی کردن، مثلا اون ها رو در محیط های باز یا مازهای مرتفع قرار دادن تا سطح اضطرابشون رو اندازه گیری کنن. اون ها دریافتند که حذف ناقل سروتونین در پوشش روده، هم رفتارهای اضطرابی و هم رفتارهای شبیه به افسردگی رو کاهش می ده. این رویکرد هدفمند باعث ایجاد عوارض جانبی منفی گوارشی یا شناختی نشد که معمولا وقتی ناقل از کل بدن حذف می شه، دیده می شه.
برای درک اینکه چطور روده به مغز سیگنال می فرسته، دانشمندان یک ماده شیمیایی تزریق کردن تا عصب واگ رو در برخی از موش ها قطع کنن. عصب واگ یک بزرگراه عصبی اصلی هست که دستگاه گوارش رو مستقیما به ساقه مغز متصل می کنه. غیرفعال کردن این عصب، مزایای ضد اضطراب رو از بین برد، که نشون می ده عصب واگ سیگنال های تغییر دهنده خلق وخو رو از روده به مغز منتقل می کنه و نقش حیاتی در ارتباط روده و مغز ایفا می کنه.
دانشمندان همچنین یک مطالعه انسانی انجام دادن تا اثرات داروهای سروتونین سیستمیک رو در طول رشد جنین مشاهده کنن. اون ها گروهی متشکل از 408 زن باردار و نوزادانشون رو در طول سال اول زندگی تحت نظر گرفتن. مادران بر اساس اینکه آیا افسردگی رو تجربه کردن و آیا در دوران بارداری داروهای تغییر دهنده سروتونین مصرف کردن یا نه، دسته بندی شدن.
نتایج نشون داد نوزادانی که در رحم در معرض این داروها قرار گرفته بودن، خطر بسیار بالاتری برای ابتلا به یبوست عملکردی داشتن. این افزایش خطرِ یبوستِ شدید، بدون توجه به شدت علائم افسردگی مادر، بالا باقی موند. این شواهدی رو ارائه می ده که قرار گرفتن سیستمیک در معرض این داروها در مراحل اولیه رشد، مستقیما بر سیستم گوارش انسان تاثیر می ذاره.
پیامدهای درمان نشده برای ارتباط روده و مغز
برای یک مطالعه جدیدتر در سال 1405، دانشمندان سعی کردن توضیح بدن که چطور تجربیات ناگوار در دوران اوایل کودکی، ارتباط روده-مغز رو تغییر می ده. استرس اوایل زندگی یک عامل خطر شناخته شده برای مشکلات گوارشی و عاطفی طولانی مدت هست. محققان این مطالعه دوم رو طراحی کردن تا مسیرهای بیولوژیکی دقیقی رو که سختی های دوران کودکی رو به درد مداوم روده و مشکلات حرکتی مرتبط می کنن، کشف کنن.
دانشمندان از یک مدل موشِ جدایی از مادر استفاده کردن تا نوعی از سختی های دوران کودکی رو که انسان ها گاهی باهاش روبرو می شن، شبیه سازی کنن. اون ها نوزادان موش رو به مدت 3 ساعت در روز، بین روزهای دوم تا دوازدهم زندگی، از مادرشون جدا کردن.
وقتی موش ها به اوایل بزرگسالی رسیدن، محققان حساسیت اون ها رو به درد احشایی (دردی که از اندام های داخلی منشا می گیره) آزمایش کردن. اون ها یک سنسور فشار کوچک رو داخل کولون موش های بیدار قرار دادن تا واکنش های فیزیکی اون ها به تورم رو اندازه گیری کنن. موش هایی که جدایی از مادر رو تجربه کرده بودن، در مقایسه با موش هایی که با مادرشون مونده بودن، حساسیت به طور قابل توجهی بالاتری به درد روده نشون دادن.
محققان همچنین اندازه گیری کردن که غذا با چه سرعتی از دستگاه گوارش موش های بالغ عبور می کنه. اون ها به موش ها یک رنگ قرمز بی ضرر دادن و زمان لازم برای عبور از سیستمشون رو ثبت کردن. جدایی از مادر باعث ایجاد مشکلات حرکتی متمایز در گوارش شد که به طور قابل توجهی بر اساس جنسیت متفاوت بود.
موش های نر که در معرض استرس زودهنگام قرار گرفته بودن، زمان انتقال کلی گوارشی بسیار کندتری رو تجربه کردن. موش های ماده که همون استرس زودهنگام رو تجربه کرده بودن، زمان حرکت کولون سریع تری رو نشون دادن. دانشمندان همچنین انقباضات عضلانی ریتمیک بافت روده جدا شده رو در حمام بافت اندازه گیری کردن و تفاوت های جنسیتی مشابهی رو پیدا کردن.
برای اینکه ببینن آیا تغییرات فیزیکی در اعصاب روده این علائم رو توضیح می ده یا نه، محققان سیستم عصبی روده ای رو تجزیه و تحلیل کردن. سیستم عصبی روده ای شبکه گسترده ای از نورون هاست که مستقیما در دیواره های دستگاه گوارش قرار دارن. اون ها دریافتند موش هایی که در معرض استرس زودهنگام قرار گرفته بودن، تعداد فیبرهای عصبی تولیدکننده سروتونین در اون ها افزایش یافته بود.
سپس دانشمندان نقش هورمون های جنسی رو در این علائم متمایز بررسی کردن. اون ها به هر دو موش نر و ماده دارویی به نام دگارلیکس (degarelix) تزریق کردن تا تولید هورمون های جنسی طبیعی شون رو به طور موقت سرکوب کنن. سرکوب این هورمون ها درد روده رو از بین برد و ناهنجاری های حرکتی رو در موش های تحت استرس معکوس کرد.
محققان همچنین به سیستم عصبی سمپاتیک نگاه کردن که پاسخ اضطراری «جنگ یا گریز» بدن رو کنترل می کنه. اون ها مشاهده کردن که استرس اوایل زندگی باعث افزایش تراکم فیبرهای عصبی سمپاتیک در دیواره های روده شده. برای آزمایش این مسیر، اون ها به موش ها ماده ای شیمیایی دادن که به طور موقت این اعصاب سمپاتیک رو غیرفعال کرد.
غیرفعال کردن اعصاب سمپاتیک، حرکت طبیعی روده رو در هر دو موش نر و ماده بازیابی کرد. این مداخله شیمیایی، درد شدید روده ای رو که موش ها تجربه می کردن، کاهش نداد.
مارگولیس به PsyPost گفت: «ما انتظار داشتیم مسیرهایی که بررسی کردیم از نظر حرکتی و علائم مرتبط با درد با هم همپوشانی داشته باشن. اما تعجب کردیم که در استرس اوایل زندگی (ELS)، به نظر می رسه مسیرهای مجزایی برای درد در مقابل اختلال حرکتی وجود داره.»
برای پیوند دادن یافته های آزمایشگاهی شون با سلامت انسان، دانشمندان دو مجموعه عظیم از داده های سلامت کودکان رو تجزیه و تحلیل کردن. اولین مجموعه داده از یک پایگاه ثبت ملی دانمارک شامل بیش از یک میلیون کودک به دست اومد. محققان 20،055 کودک متولد شده از مادران مبتلا به افسردگی درمان نشده رو با 1،093،263 کودکِ مادران بدون افسردگی مقایسه کردن.
اون ها افسردگی مادر رو با استفاده از پرونده های پزشکی و تاریخچه نسخه ها تعریف کردن و مطمئن شدن که مادرانی که در طول بارداری داروهای تغییر دهنده سروتونین مصرف کرده بودن رو از مطالعه خارج کنن. این تجزیه و تحلیل نشون داد کودکانی که از مادران مبتلا به افسردگی درمان نشده متولد شدن، با خطر بیشتری برای چندین اختلال گوارشی روبرو هستن. این موارد شامل شرایطی مثل قولنج نوزادی (کولیک)، شکم درد و یبوست عملکردی بود.
دانشمندان همچنین اثرات افسردگی پس از زایمان رو در پایگاه داده دانمارک ارزیابی کردن. اون ها دریافتند که افسردگی مادر در شش ماه اول پس از تولد هم به همین ترتیب خطر مشکلات گوارشی نوزاد مثل بالا آوردن و حالت تهوع رو افزایش می ده.
مارگولیس مشاهده کرد: «ما شگفت زده شدیم که افسردگی درمان نشده مادر قبل و/یا بعد از زایمان منجر به افزایش خطر ابتلا به این همه DGBI مختلف شده؛ این واقعا نشون می ده که این شرایط وقتی درمان نشن، روی ارتباط روده و مغز تاثیر می ذارن.»
دومین مجموعه داده انسانی از مطالعه «رشد شناختی مغز نوجوانان» در ایالات متحده به دست اومد. محققان داده های پایه 11،868 کودک نه و ده ساله از زمینه های اجتماعی-اقتصادی مختلف رو بررسی کردن. اون ها اشکال مختلف سختی های دوران کودکی، مثل مشکلات سلامت روان والدین، بی توجهی و سوءرفتار در طول زندگی رو مورد ارزیابی قرار دادن.
دانشمندان دریافتند که هر شکلی از استرس اوایل زندگی، احتمال تجربه علائم مداوم گوارشی در کودک رو بیش از دو برابر می کنه. این علائم شامل معده درد، حالت تهوع و یبوست شدید بود. برخلاف آزمایش های موش، داده های انسانی تفاوت های عمده ای بین پسران و دختران نشون نداد.
مارگولیس توضیح داد: «تصور می شه که DGBI بیشتر در زنان رخ می ده. با این حال، در مطالعات بالینی ما، تفاوتی بین مردان و زنان مشاهده نکردیم. جالب اینجاست که همزمان یک مطالعه بالینی دیگه منتشر شد که روی حوادث ناگوار دوران کودکی (ACEs) و نتایج DGBI تحقیق کرده بود و اون ها هم تفاوت جنسیتی ندیده بودن. این نشون می ده که اگر استرس اوایل زندگی یا حوادث ناگوار دوران کودکی اون قدر زود رخ بدن که روی رشد تاثیر بذارن، بر سوگیری جنسیتی که معمولا تصور می شه وجود داره، غلبه می کنن.»
این یافته ها تا حدی بر داده های مشاهده ای انسانی متکی هستن که نمی تونن به طور قطعی ثابت کنن استرس زودهنگام مستقیما باعث اختلالات گوارشی می شه. مدل های موشِ جدایی از مادر هم فقط یک نوع خاص از استرس اوایل زندگی رو شبیه سازی می کنن.
مارگولیس هشدار داد: «مسیرهایی که ما به طور خاص برای ایجاد درد یا تغییرات حرکتی شناسایی کردیم، بر اساس مطالعات انجام شده روی موش ها هستن و باید در انسان ها تایید بشن.»
این تحقیق پیامدهای مهمی برای سلامت مادران داره. مارگولیس توصیه کرد: «شرایط سلامت روان مادر باید درمان بشه، چون با وجود اینکه تعاملات بالقوه ای بین داروهای SSRI و رشد محور روده-مغز وجود داره، ما در واقع در موارد سلامت روان درمان نشده مادر، شاهد DGBIهای بیشتری بودیم.»
اون اضافه کرد: «علاوه بر این، شرایط سلامت روان درمان نشده نه تنها ممکنه روی نوزاد تاثیر بذاره، بلکه می تونه تاثیر قابل توجهی روی خودِ مادر هم داشته باشه که این یک نکته بسیار مهمه. درمان ها لازم نیست در هر موردی دارو باشن. برای برخی از زنان باردار، حتی ورزش، خواب، کاهش استرس، تغذیه سالم و تراپی هم می تونه کمک کننده باشه. در واقع، همه این موارد باید به عنوان بخشی از درمان در نظر گرفته بشن. اما اگه یک فرد باردار به دارو نیاز داشته باشه، من کاملا از اون هم حمایت می کنم!»
مارگولیس در هنگام درمان بیماران، بر نگاه کردن به کل تصویر تاکید می کنه. اون گفت: «وقتی علائم گوارشی دارید، مهمه که نه تنها به چیزی که در حال حاضر به شما استرس می ده نگاه کنید، بلکه به تاریخچه زندگی تون هم توجه کنید؛ چون عوامل استرس زا در دوران رشد، تاثیرات حیاتی و ماندگاری روی ارتباط روده و مغز می ذارن. اما این رو هم باید بدونیم که همه افرادی که در معرض استرس های اوایل زندگی قرار می گیرن، دچار علائم گوارشی نمی شن!»
مارگولیس به PsyPost گفت: «یک پیام کلیدی برای پزشکان مراقبت های اولیه، متخصصان گوارش و سایر متخصصان پزشکی اینه که: ارتباط روده و مغز به طور مداوم و دوطرفه هست. این یعنی اون ها دائما روی همدیگه تاثیر می ذارن.»
اون خاطرنشان کرد: «بنابراین، هنگام ویزیت بیمارانی با مشکلات گوارشی، به ویژه DGBI (و البته موارد دیگه)، مهمه که نقش خلق وخو رو هم در نظر بگیرید. به همین ترتیب، اگه پزشکان بیمارانی رو برای اختلالات خلقی ویزیت می کنن، مهمه که علائم گوارشی رو هم ارزیابی کنن، چون درمان یکی ممکنه به درمان دیگری کمک کنه. DGBI در بیش از 50 درصد موارد با اختلالات خلقی همراه هست، بنابراین وقتی DGBI دارید، بررسی کنید که آیا ممکنه اختلال خلقی هم داشته باشید و برعکس.»
با وجود چالش ها، مارگولیس پیامی از امیدواری داد. اون تاکید کرد: «خوش بین باشید! علائم گوارشی مرتبط با استرس اوایل زندگی قابل درمان هستن. ویژگی شگفت انگیز سیستم های عصبی در روده و مغز اینه که اون ها پلاستیک (انعطاف پذیر) هستن.»
اون گفت: «این یعنی حتی اگه رشد به دلیل استرس اوایل زندگی متفاوت پیش رفته باشه، اتصالات سلول های عصبی و ارتباطات اون ها می تونه از طریق تراپی و/یا سایر تغییرات در عادات یا سبک زندگی مثل خواب، رژیم غذایی و تاثیرات مثبت ورزش برای بی خوابی و افسردگی، و همچنین داروهای بالقوه، به شیوه های مفیدی تغییر کنه. همه این گزینه ها رو باید با پزشک خودتون در میان بذارید.»
با نگاهی به آینده، تیم تحقیقاتی قصد داره از این بینش ها در درمان های جدید استفاده کنه. مارگولیس در پایان گفت: «هدف اصلی و طولانی مدت ما اینه که یافته های این مطالعه و مطالعه قبلی مون رو – که نشون می داد سروتونین روده می تونه روی خلق وخو تاثیر بذاره – برای تولید داروهای روده-محوری که اختلالات خلقی رو درمان می کنن، به کار بگیریم. این مطالعات در کنار هم، روش های بالقوه ای رو پیشنهاد می دن که می تونن پارادایم ها رو تغییر بدن و ممکنه در آینده بتونیم از طریق اون ها اضطراب و افسردگی رو درمان کنیم.»
یافته های جدید بر ضرورت توجه به تاریخچه سلامت روان و تجربیات دوران کودکی در درمان بیماری های مزمن تاکید دارند. هماهنگی میان سیستم گوارش و مغز به قدری عمیق است که هرگونه اختلال در یک بخش می تواند بازتاب های گسترده ای در بخش دیگر داشته باشد. با تکیه بر خاصیت انعطاف پذیری عصبی، می توان امیدوار بود که مداخلات صحیح در سبک زندگی و استفاده از رویکردهای درمانی نوین، کیفیت زندگی بسیاری از افراد مبتلا به این اختلالات را بهبود بخشد.
Scientists reveal the biological pathways linking childhood trauma to chronic gut pain
