تحقیقات جدید نشان می دهد که اکسید نیتریک با از کار انداختن پروتئین های محافظ، باعث فعالیت بیش از حد سلول ها در اختلال طیف اوتیسم می شود و شناسایی این مکانیسم بیولوژیکی دریچه ای تازه به سوی درمان نوین اتیسم باز کرده است.
یه واکنش زنجیره ای بیولوژیکی که به تازگی کشف شده، توضیح می ده که چطور سطح بالای یه ماده شیمیایی رایج در مغز می تونه باعث فعالیت بیش از حد سلول ها در اختلال طیف اوتیسم بشه. محقق ها با بررسی اینکه چطور اکسید نیتریک یه پروتئین محافظ رو از کار می ندازه تا به مسیرهای رشد سلولی سرعت ببخشه، یه هدف خاص رو شناسایی کردن که ممکنه روزی به درمان نوین اتیسم منجر بشه. یافته های این تحقیق اخیرا در مجله روان پزشکی مولکولی (Molecular Psychiatry) منتشر شده.
اختلال طیف اوتیسم شامل تفاوت هایی در رشد مغزه که روی ارتباطات اجتماعی و رفتارهای روتین تاثیر می ذاره. بررسی رابطه میان اختلالات روانی و بیماری مغز و اعصاب در این تحقیقات جدید، بیولوژیِ پشت این تغییرات شامل ژن های زیادی و عوامل محیطی رو بهتر نمایان می کنه. محقق ها مشاهده کردن که یه مسیر سیگنال دهی به اسم mTOR معمولا در مغز افراد اوتیستیک با سرعت غیرعادی عمل می کنه.
مسیر mTOR مثل یه مرکز کنترل مرکزی برای رشد سلول، تولید پروتئین و مصرف انرژی عمل می کنه. وقتی درست کار کنه، به سلول های مغز کمک می کنه تا ارتباطات لازم برای یادگیری و حافظه رو بسازن. با این حال، مراحل دقیقی که عوامل خطر اوتیسم رو به این مسیر رشد بیش فعال وصل می کنه، همیشه یه معما بوده.
کشف مکانیسم های جدید برای درمان نوین اتیسم
یه تیم از دانشمندان حدس زدن که اکسید نیتریک ممکنه همون حلقه مفقوده باشه. اکسید نیتریک یه گاز ساده ست که به سلول های مغز در برقراری ارتباط کمک می کنه و جریان خون رو تنظیم می کنه. مقادیر بالای اکسید نیتریک معمولا در مغز و خون افراد دارای اوتیسم دیده می شه.
وقتی سطح اکسید نیتریک خیلی بالا می ره، این گاز می تونه مستقیما به پروتئین های مختلف بچسبه و نحوه عملکرد اون ها رو تغییر بده. این فرآیند برچسب گذاری شیمیایی، اس-نیتروزیلاسیون (S-nitrosylation) نامیده می شه. تیم تحقیقاتی می خواست ببینه که آیا این برچسب گذاری شیمیایی خاص مسئول تحریک بیش از حد مسیرهای رشد سلولی هست یا نه.
این تحقیق توسط شاشانک کومار اوجها، دانشجوی دکترا، و هیثم امل، استاد علوم مغز رهبری شد. هر دو محقق در دانشگاه عبری اورشلیم فعالیت می کنن. اون ها مجموعه ای از آزمایش ها رو طراحی کردن تا دقیقا نقشه برداری کنن که اکسید نیتریک چطور با پروتئین هایی که رشد سلول رو کنترل می کنن، تعامل داره.
تیم تحقیقاتی کارشون رو با بررسی دو نوع مختلف از موش های آزمایشگاهی شروع کردن. این موش ها از نظر ژنتیکی دستکاری شده بودن تا فاقد ژن های Shank3 یا Cntnap2 باشن. این جهش های ژنی در انسان ها با اوتیسم مرتبط هستند و درک آن ها به پیشرفت های مهمی در حوزه درمان نوین اتیسم کمک می کند.
اوجها و همکارانش با استفاده از ابزارهای ردیابی شیمیایی تخصصی، پروتئین های داخل مغز این موش ها رو بررسی کردن. اون ها روی پروتئین خاصی به اسم TSC2 تمرکز کردن. در یه سلول سالم، TSC2 مثل پدال ترمز برای مسیر رشد mTOR عمل می کنه.
محقق ها کشف کردن که موش های جهش یافته مقادیر غیرعادی بالایی از اکسید نیتریک چسبیده به پروتئین های TSC2 خودشون داشتن. این برچسبِ اکسید نیتریک مثل سیگنالی عمل می کرد که پروتئین ترمز رو برای مرکز بازیافت سلولی علامت گذاری می کرد. در نتیجه، سلول ها پروتئین های TSC2 خودشون رو از بین می بردن.
بدون پدال ترمز TSC2، مسیر رشد mTOR بدون کنترل سرعت گرفت. این فعالیت بیش از حد باعث شد سلول های مغز با سرعتی غیرطبیعی پروتئین تولید کنن. این تغییر در تولید پروتئین، عملکرد طبیعی سلول های مغز رو در هر دو نوع نورون های تحریکی و مهاری مختل کرد.
برای تایید این زنجیره از اتفاقات، دانشمندان موش های دستکاری شده ژنتیکی رو با دارویی درمان کردن که جلوی تولید اکسید نیتریک در مغز رو می گیره. نتایج یه ارتباط مکانیکی واضح رو نشون داد. مسدود کردن اکسید نیتریک از تخریب پروتئین ترمز TSC2 جلوگیری کرد. این کشف، رویکردی جدید برای درمان نوین اتیسم از طریق تنظیم اکسید نیتریک را فراهم می کند.
با سالم موندن پروتئین ترمز، مسیر رشد سلولی به سرعت نرمال خودش برگشت. سلول های مغز تولید بیش از حد پروتئین رو متوقف کردن. این درمان با موفقیت تعادل طبیعی رو به محیط سلولی برگردوند.
اوجها و تیمش بعد از اون یه آزمایش معکوس با استفاده از موش های معمولی بدون هیچ جهش ژنتیکی انجام دادن. اون ها به این موش های سالم ماده ای شیمیایی دادن که به طور مصنوعی مسیر رشد mTOR رو فعال می کرد. این موش ها خیلی زود شروع به نشون دادن ویژگی های رفتاری مرتبط با اوتیسم کردن.
محقق ها موش ها رو در یه جعبه سه محفظه ای قرار دادن تا میزان اجتماعی بودن اون ها رو تست کنن. موش های سالمی که با فعال کننده مسیر درمان شده بودن، علاقه شون رو به تعامل با موش های غریبه از دست دادن. اون ها ترجیح می دادن وقتشون رو به تنهایی در یه محفظه خالی بگذرونن.
دانشمندان همچنین موش ها رو در یه ماز (هزارتو) مرتفع تست کردن تا سطح اضطرابشون رو اندازه بگیرن. موش هایی که مسیر رشدشون فعال شده بود، از مناطق باز ماز دوری می کردن. این تغییر رفتاری تایید کرد که یه مسیر رشد بیش فعال به تنهایی می تونه باعث نقص های اجتماعی و اضطراب بشه.
محقق ها همچنین می خواستن ثابت کنن که نقطه اتصال خاص اکسید نیتریک روی پروتئین TSC2 ریشه اصلی مشکله. اون ها از یه تکنیک ژنتیکی برای تغییر پروتئین ترمز استفاده کردن، به طوری که مانع از چسبیدن اکسید نیتریک به اون بشه. بعد این پروتئین اصلاح شده رو به قشر پیش پیشانی موش های جهش یافته تزریق کردن.
این ویرایش ژنتیکی کوچیک با موفقیت از پروتئین ترمز در برابر تخریب توسط اکسید نیتریک محافظت کرد. در نتیجه، مسیر رشد سلولی به حالت عادی برگشت. موش ها همچنین اجتماعی تر شدن و زمان بیشتری رو صرف گشت وگذار در بازوهای باز ماز مرتفع کردن.
برای گسترش تحقیقاتشون فراتر از مدل های حیوانی، دانشمندان سلول های عصبی انسانی رو در آزمایشگاه کشت دادن. اون ها این سلول های انسانی رو طوری مهندسی کردن که جهش ژنتیکی Shank3 رو داشته باشن. دقیقا مثل مدل های موش، این سلول های انسانی هم از دست رفتن پروتئین ترمز TSC2 و فعالیت بیش از حد مسیر رشد رو نشون دادن.
درمان این سلول های عصبی انسانی با مسدودکننده اکسید نیتریک، نتیجه مشابهی داشت. دارو از پروتئین ترمز محافظت کرد و فعالیت بیش از حد سلولی رو آروم کرد. این موضوع تایید کرد که مکانیسم اکسید نیتریک در بافت های انسانی هم به همین شکل عمل می کنه. این یافته ها مسیر را برای استراتژی های جدیدی در درمان نوین اتیسم بر اساس مکانیسم اکسید نیتریک هموار می سازد.
در نهایت، محقق ها دنبال همین الگو در بیماران واقعی گشتن. اون ها نمونه های پلاسمای خون کودکان اوتیستیک رو در کنار نمونه های کودکان نوروتیپیک (عادی) تجزیه و تحلیل کردن. بعضی از کودکان اوتیستیک جهش های ژنتیکی خاص Shank3 داشتن، در حالی که بقیه بدون هیچ علت ژنتیکی شناخته شده ای به اوتیسم مبتلا بودن.
آزمایش های خون انسانی دقیقا مشابه آزمایش های آزمایشگاهی بود. نمونه های خون کودکان اوتیستیک سطح خیلی پایین تری از پروتئین ترمز TSC2 رو داشتن. خون اون ها هم نشانه های واضحی از یه مسیر رشد mTOR بیش فعال رو نشون می داد. این نتایج، امیدواری هایی را برای توسعه روش های تشخیصی و درمان نوین اتیسم در بیماران واقعی فراهم می کند.
در حالی که این آزمایش ها نقشه واضحی از یه نقص سلولی رو ارائه می دن، محقق ها به برخی محدودیت ها هم اشاره کردن. نمونه های خون انسانی از گروه نسبتا کوچکی از شرکت کننده ها گرفته شده بود. مطالعات آینده باید شامل گروه های خیلی بزرگ تری از افراد باشه تا ببینیم آیا این الگو در انواع مختلف اوتیسم هم صدق می کنه یا نه.
علاوه بر این، اکسید نیتریک با پروتئین های مختلف زیادی در بدن تعامل داره، نه فقط پروتئین ترمز TSC2. محقق ها تایید می کنن که مسیرهای شیمیایی دیگه هم ممکنه در توسعه بیولوژیکی اوتیسم نقش داشته باشن. اون ها قصد دارن این ارتباطات بالقوه دیگه رو در پروژه های آینده بررسی کنن.
مداخلات درمانی و افق های درمان نوین اتیسم
با این حال، این کشف که مسدود کردن اکسید نیتریک می تونه عملکرد طبیعی سلول رو برگردونه، یه هدف ملموس برای تولید دارو فراهم می کنه. دانشمندان حالا می تونن روی ساخت داروهایی تمرکز کنن که از پروتئین TSC2 محافظت می کنن یا سطح اکسید نیتریک رو به طور ایمن در مغز کاهش می دن. این یافته ها به عنوان یک گام مهم به سوی درمان نوین اتیسم مطرح است، به ویژه برای افرادی با جهش های ژنتیکی خاص.
همون طور که امل در یه بیانیه خبری درباره این تحقیق توضیح داد: «اوتیسم یه وضعیت واحد با یه علت مشخص نیست و ما انتظار نداریم که یه مسیر خاص بتونه همه موارد رو توضیح بده. اما با شناسایی یه زنجیره واضح تر از اتفاقات، یعنی اینکه چطور تغییرات مرتبط با اکسید نیتریک می تونه روی یه تنظیم کننده کلیدی مثل TSC2 و به دنبال اون روی mTOR تاثیر بذاره، امیدواریم بتونیم نقشه دقیق تری برای تحقیقات آینده و در نهایت، ایده های درمانی هدفمندتری ارائه بدیم. این مسیر می تواند به ایده های درمانی هدفمندتر و پیشرفت در درمان نوین اتیسم منجر شود.»
این مطالعه با عنوان «اس-نیتروزیلاسیون TSC2 با واسطه اکسید نیتریک باعث اختلال در تنظیم mTOR در مدل های Shank3 و Cntnap2 اختلال طیف اوتیسم می شود»، توسط شاشانک کومار اوجها، مریم کرتوی، وجيهه حمودی، مانیش کومار تریپاتی، آدی آران و هیثم امل نوشته شده است.
شناخت دقیق این فعل و انفعالات شیمیایی در مغز می تواند تحولی بزرگ در رویکردهای پزشکی ایجاد کند. با هدف قرار دادن پروتئین های خاص، دانشمندان امیدوارند نه تنها علائم، بلکه ریشه های بیولوژیکی اختلالات طیف اتیسم را مدیریت کرده و کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشند.
Blocking a common brain gas reverses autism-like traits in mice
